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1、特发性血小板减少性紫癜Idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP欧阳建欧阳建南京大学医学院南京大学医学院附属鼓楼医院血液科附属鼓楼医院血液科2024/7/191鼓楼医院2024/7/192鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板量的异常血小板量的异常 n n血小板数量血小板数量 减少减少n n血小板数量增多血小板数量增多 n n 血小板质的异常血小板质的异常n n血小板功能缺陷血小板功能缺陷n n2024/7/193鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板功能缺陷血小板功能缺陷: :n n 先天性先天性: : 黏附功能黏附功能 巨大血小板综合症巨大血小板综合症n n聚集功能
2、聚集功能 血小板无力症血小板无力症n n释放功能释放功能 贮存池病贮存池病n n血小板血小板3 3因子活性异常因子活性异常n nn n2024/7/194鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板功能缺陷血小板功能缺陷: :n n获得性获得性: : 尿毒症尿毒症n n骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病n n肝病肝病n n药物药物n nITPITPn n2024/7/195鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板量的异常血小板量的异常n n血小板增多症血小板增多症: :n n原发性原发性:特发性血小板增多症特发性血小板增多症n n骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病n n继发性继发性:感染及炎症感染及炎症n n手术、外伤、
3、脾切除手术、外伤、脾切除n n贫血：贫血：IDAIDA、AIHAAIHA、大出血、大出血n n恶性肿瘤、药物、生理因素恶性肿瘤、药物、生理因素2024/7/196鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板量的异常血小板量的异常n n血小板减少症血小板减少症: :n n先天性先天性: :n n获得性：获得性：ITPITP、CAACAA、PNHPNH、 MDSMDS、药物性、药物性、n n巨幼细胞贫血、骨髓转移巨幼细胞贫血、骨髓转移CaCa、白血、白血n n病、病、 SLESLE、脾亢等、脾亢等2024/7/197鼓楼医院血小板疾病概述n n血小板减少的原因血小板减少的原因n n 1 1、假性血小板减少、
4、假性血小板减少n n 2 2、生成不足、生成不足n n 3 3、破坏过多、破坏过多n n 4 4、分布异常、分布异常2024/7/198鼓楼医院特发性血小板减少性紫癜Idiopathic thrombocytopenic Idiopathic thrombocytopenic purpurapurpura, , ITPITP2024/7/199鼓楼医院Nomenclature difficulties?ITP: Idiopathic Thrombocytopenic PurpuraImmune Thrombocytopenic PurpuraATP: Autoimmune Thrombocyt
5、openic Purpura- (adenosine triphosphate - oops)AITP: AutoImmune Thrombocytopenic PurpuraIATP Idiopathic AutoImmune Thrombocytopenic Purpura2024/7/1910鼓楼医院ITP-概述n n临床最常见的血小板减少性疾病临床最常见的血小板减少性疾病n n特点是血循环中存在抗血小板抗体，使血小板特点是血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，引起紫癜；破坏过多，引起紫癜；n n骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化。骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化。n n临床上可分为
6、急性及慢性两种，二者发病机理临床上可分为急性及慢性两种，二者发病机理及表现有显著不同及表现有显著不同 n n人群发病率万，女：男人群发病率万，女：男：2024/7/1911鼓楼医院慢性ITP（病因）n n多数病因不清多数病因不清n n感染可诱发或加重症状感染可诱发或加重症状n nHLA-DRW2HLA-DRW2阳性者易发阳性者易发2024/7/1912鼓楼医院慢性ITP（发病机制）n n1 1、血小板相关抗体（、血小板相关抗体（PAIgGPAIgG）n nHarringtonHarrington等等19511951年证实：年证实：2727例例ITPITP患者的血患者的血浆输给正常志愿者，浆输给
7、正常志愿者，1616例例PCPC减少。减少。n nPCPC小于小于501050109 9/L/L时，时，90%90%的患者的患者PAIgGPAIgG升高升高n n 70%70%患者为患者为IgGIgG，亦可为，亦可为IgAIgA、IgMIgM、PACPAC3 3、n nPACPAC442024/7/1913鼓楼医院慢性ITP （发病机制）n n2 2、抗血小板抗体相应的靶抗原、抗血小板抗体相应的靶抗原n n抗抗GPbGPb20.7%20.7%n n抗抗GPaGPa12.8%12.8%n n抗抗GPb/a32.2%GPb/a32.2%n n抗抗GPb5.4%GPb5.4%2024/7/1914鼓
8、楼医院慢性ITP （发病机制）n n3 3、血小板抗体产生的部位：、血小板抗体产生的部位：n n脾脏、骨髓、淋巴组织脾脏、骨髓、淋巴组织n n4 4、血小板破坏的场所：、血小板破坏的场所：n n条件：抗原、抗体、巨噬细胞、时间条件：抗原、抗体、巨噬细胞、时间n n脾脏、骨髓、肝脏脾脏、骨髓、肝脏n n5 5、雌激素的作用、雌激素的作用n n6 6、巨核细胞的改变、巨核细胞的改变2024/7/1915鼓楼医院AITP: CytokinesChronicIL2IL4IL6IL10IFN- IL15IL1 M-CSFGM-CSFMIFTNF- sIL2RTGF- 2024/7/1916鼓楼医院AIT
9、P: Cytokinesn n表表2ITP2ITP和对照组和对照组PBMCPBMC分泌的细胞因子水平（分泌的细胞因子水平（pg/mlpg/ml）n n组别组别IL-2TNF-IFN-IL-4IL-10IL-2TNF-IFN-IL-4IL-10n n对照组对照组 10.094.982822.451839.81323.85241.438.212.728.305.08610.094.982822.451839.81323.85241.438.212.728.305.086n nITPITP组组 5.260.88*1255.96784.31*38.3034.17*6.360.97*5.260.88*1
10、255.96784.31*38.3034.17*6.360.97*5.951.835.951.83n n注：与对照组比较，注：与对照组比较，* *0.01P0.05,*P0.010.01P0.05,*P CD8+ T cells. CD8+ T cells.n nTrend toward Th1 activation.Trend toward Th1 activation.n nprimarilyprimarily react with GPIIbIIIa. react with GPIIbIIIa. n nAdherent cell (APC) dependent.Adherent cell
11、 (APC) dependent.2024/7/1920鼓楼医院CD4 T cell cytokine effects:Th1Th2Th0CMIDTHC-fix. Ab IgEC-nonfixAb IL2,IL4,IL12,IL13, IFNIL2,IFNIL4,IL13IL12IL42024/7/1921鼓楼医院AITP: T细胞亚群n n表表2 2正常组与正常组与ITPITP组组Th1,Th2Th1,Th2亚群的测定结果亚群的测定结果n n组别组别例数例数Th1Th1细胞细胞Th2Th2细胞细胞n n正常成人正常成人611.601.610.230.25611.601.610.230.25n
12、 nITPITP患者患者10106.183.79*6.183.79*0.470.370.470.37n n毛凉毛凉200320032024/7/1922鼓楼医院AITP: T细胞亚群n n表表4 4正常组与正常组与ITPITP组淋巴细胞亚群组淋巴细胞亚群n n组别组别例数例数CD4+CD28-CD4+CD28+CD8+CD28-CD8+CD28+CD4+CD28-CD4+CD28+CD8+CD28-CD8+CD28+n n正常成人正常成人58.722.5554.0710.4517.978.3219.236.1658.722.5554.0710.4517.978.3219.236.16n nIT
13、PITP患者患者10104.843.33*4.843.33*50.6412.0515.657.4550.6412.0515.657.4529.9412.22*29.9412.22*n n毛凉毛凉200320032024/7/1923鼓楼医院Acute AITP:Good example of molecular mimicry.Cross reactivity of anti-viral Cross reactivity of anti-viral antibodies with normal platelet antibodies with normal platelet epitopes.
14、epitopes.Wright et al, 1996Wright et al, 1996 2024/7/1924鼓楼医院Molecular Mimicry:VZVPlatelet2024/7/1925鼓楼医院ITP （临床表现）n n一、急性型一、急性型一、急性型一、急性型 n n多为多为1010岁以下儿童，两性无差异。岁以下儿童，两性无差异。n n多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史 。n n感染与紫癜间的潜伏期多在感染与紫癜间的潜伏期多在1313周内。周内。 n n主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重，皮肤出血呈主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重，皮肤出
15、血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。n n粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。n n常有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数常有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。视网膜出血。 2024/7/1926鼓楼医院ITP （临床表现）n n二、慢性型二、慢性型二、慢性型二、慢性型 n n 占占ITPITP的的8080，多为，多为20502050岁岁 。n n起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作，有的起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作，有的表现为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。表
16、现为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。n n瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜，但以瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜，但以四肢远端较多。四肢远端较多。n n 可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少见，但在急性发作时仍可发生。颅内出血较少见，但在急性发作时仍可发生。 2024/7/1927鼓楼医院ITP （实验室检查）n n一、血象一、血象一、血象一、血象 n n 急性型血小板明显减少，多在急性型血小板明显减少，多在201020109 9L L以以下。出血严重时可伴贫血，白细胞可增高。偶下。出血严重时可伴贫血，白
17、细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。有嗜酸性粒细胞增多。n nn n慢性者，血小板多在慢性者，血小板多在3080103080109 9L L，可，可 101010109 9L L，常见巨大畸型的血小板。，常见巨大畸型的血小板。2024/7/1928鼓楼医院ITP （实验室检查）n n二、骨髓象二、骨髓象二、骨髓象二、骨髓象 n n 急性型急性型 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。n n慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨核细胞增多，但胞浆中颗粒较少
18、，嗜碱性较强。核细胞增多，但胞浆中颗粒较少，嗜碱性较强。2024/7/1929鼓楼医院2024/7/1930鼓楼医院ITP （实验室检查）n n三、免疫学检查三、免疫学检查三、免疫学检查三、免疫学检查 n n 酶联免疫吸附试验测定酶联免疫吸附试验测定ITPITP患者患者PAIgGPAIgG，PAIgMPAIgM和和PAPAC3C3阳性率分别为阳性率分别为9494、3535、3939。存在假阳性、假阴性。存在假阳性、假阴性。n n其增高程度与血小板计数负相关。急性型时其增高程度与血小板计数负相关。急性型时PAIgMPAIgM多见。多见。n n巨核表面细胞亦可查出抗血小板自身抗体。巨核表面细胞亦可
19、查出抗血小板自身抗体。2024/7/1931鼓楼医院ITP （实验室检查）n n四、其他四、其他四、其他四、其他 n n出血时间延长，出血时间延长，n n束臂试验阳性，束臂试验阳性，n n血块收缩不佳，血块收缩不佳，n n血小板粘附、聚集功能减弱，血小板粘附、聚集功能减弱，n n5151CrCr或或111111InIn标记血小板测定，其寿命缩短。标记血小板测定，其寿命缩短。2024/7/1932鼓楼医院ITP （实验室检查）n五、网织血小板测定n网织血小板是新近脱落于巨核细胞、属年轻的血小板。内含较多的颗粒及残存的mRNA，一般密度和体积稍大。骨髓造血机能正常人血小板减少，骨髓将代偿增生，阈值
20、为80109/L，表现为外周血中网织血小板增多。而骨髓造血受抑引起的血小板减少表现为外周血中网织血小板减少或不代偿。2024/7/1933鼓楼医院不同疾病网织血小板检测结果比较组别网织血小板标准差PLT计数与对照组比较对照组2.310.738186ITP组15.16.29652P0.001白血病4.312.51131P0.20再障组1.671.27846P0.202024/7/1934鼓楼医院再障患者正常对照ITP患者典型病例网织血小板检测结果2024/7/1935鼓楼医院ITP （诊断标准）n n国内诊断标准：（临床排除诊断）国内诊断标准：（临床排除诊断）n n（1 1）多次化验检查血小板减
21、少；）多次化验检查血小板减少；n n（2 2）脾脏不增大或仅轻度增大；）脾脏不增大或仅轻度增大；n n（3 3）骨髓检查巨核细胞正常或增多，有成熟）骨髓检查巨核细胞正常或增多，有成熟n n障碍；障碍；n n（4 4）具备以下）具备以下5 5点中任何一点：点中任何一点：强地松治疗强地松治疗n n有效；有效；脾功除有效；脾功除有效；PAIgPAIg增高；增高；PAC3PAC3增增n n高；高；血小板寿命缩短；血小板寿命缩短；n n（5 5）排除继发性血小板减少症。）排除继发性血小板减少症。 2024/7/1936鼓楼医院ITP （ 诊断与鉴别 ）n n急性型急性型慢性型慢性型n n主要发病年龄主要
22、发病年龄2626岁小儿岁小儿成人成人20402040岁岁 n n性别差异性别差异无无男男: :女女:1:3:1:3n n发病前感染史发病前感染史1313周前常有周前常有不常有不常有n n起病起病急急缓慢缓慢n n口腔、舌粘膜血泡口腔、舌粘膜血泡严重时有严重时有一般无一般无n n血小板计数血小板计数常常2010920109L3080109L3080109L Ln n嗜酸粒细胞增多嗜酸粒细胞增多常见常见少见少见n n骨髓中巨核细胞骨髓中巨核细胞 正常或增多幼稚型正常或增多幼稚型正常或明显增多产血小正常或明显增多产血小n n板巨核细胞减少或缺如板巨核细胞减少或缺如n n病程病程2626周，最长周，最
23、长6 6个月个月数月至数年数月至数年n n自发缓解自发缓解8080少见、常反复发作少见、常反复发作2024/7/1937鼓楼医院Autoimmune Thrombocytopenia:n nAcute:n nChildhood disorder.Childhood disorder.n nAbrupt onset.Abrupt onset.n nUsually follows Usually follows infectious illness.infectious illness.n nSpontaneous Spontaneous remission. remission. Chronic
24、:Chronic:n n 6 month duration. 6 month duration.n nOrgan specific Organ specific autoimmune disease.autoimmune disease.n nAutoantibodies enhance Autoantibodies enhance platelet destruction.platelet destruction.n nPresence of GPIIIa-reactive Presence of GPIIIa-reactive T cells.T cells.n nTh0/Th1 bias
25、.Th0/Th1 bias.n nCytokine abnormalities.Cytokine abnormalities.2024/7/1938鼓楼医院ITP （诊断与鉴别）n n注意鉴别的疾病：注意鉴别的疾病：n n1 1、脾亢、脾亢n n2 2、其他自身免疫病、其他自身免疫病n n3 3、药物性、药物性n n4 4、血液病（、血液病（CAACAA、ALAL、MDSMDS、PNHPNH、n nTTPTTP、）、）n n5 5、病毒感染、肝病等、病毒感染、肝病等2024/7/1939鼓楼医院ITP （Treatment）n n1 1、紧急治疗、紧急治疗、紧急治疗、紧急治疗 n n（1 1）
26、血小板悬液输注）血小板悬液输注）血小板悬液输注）血小板悬液输注n n（2 2）大剂量丙种球蛋白输注）大剂量丙种球蛋白输注）大剂量丙种球蛋白输注）大剂量丙种球蛋白输注n n（3 3）大剂量甲基强的松龙）大剂量甲基强的松龙）大剂量甲基强的松龙）大剂量甲基强的松龙n n （4 4）血浆置换）血浆置换）血浆置换）血浆置换n n（5 5）以上措施无效）以上措施无效）以上措施无效）以上措施无效 可紧急切脾。可紧急切脾。可紧急切脾。可紧急切脾。2024/7/1940鼓楼医院ITP （Treatment）n n2 2 2 2、长期治疗、长期治疗、长期治疗、长期治疗n nWhen is treatment in
27、dicated?When is treatment indicated?When is treatment indicated?When is treatment indicated?n nThe ASH guidelines recommend treatment for all The ASH guidelines recommend treatment for all patients with platelet counts less than 20x10patients with platelet counts less than 20x109 9/l and /l and cons
28、ideration of withholding treatment (unless consideration of withholding treatment (unless significantly bleeding) if platelets are more than 50x10significantly bleeding) if platelets are more than 50x109 9/l. /l. n nWith platelet counts between 20x109/l and 50x109/l, With platelet counts between 20x
29、109/l and 50x109/l, whether to treat or not depends upon the clinical scenario whether to treat or not depends upon the clinical scenario and bleeding status and risk .and bleeding status and risk . 2024/7/1941鼓楼医院ITP （Treatment）n n Initial treatment with corticosteroids Initial treatment with corti
30、costeroidsn nSincetheinitialdescriptionbySincetheinitialdescriptionbyDamashekDamashek etalin1958etalin195850,corticosteroidshaveremainedthetreatmentofchoice50,corticosteroidshaveremainedthetreatmentofchoicefornewlydiagnosedITP.fornewlydiagnosedITP. n nThecorrectdosageisnotknown.Traditionally,1Thecor
31、rectdosageisnotknown.Traditionally,1mg/kg/dayofprednisonehasbeenused,butstudiesmg/kg/dayofprednisonehasbeenused,butstudiescomparingdosesrangingfrom0.25mg/kg/dayto1.5comparingdosesrangingfrom0.25mg/kg/dayto1.5mg/kg/dayhaveshownnoclearadvantagetohigherdosesmg/kg/dayhaveshownnoclearadvantagetohigherdos
32、es。 2024/7/1942鼓楼医院ITP （Treatment）n nInthelargestadultITPstudytodate,afavorableInthelargestadultITPstudytodate,afavorableresponsetoinitialsteroidtherapywasobservedinresponsetoinitialsteroidtherapywasobservedin65%of934patients164.65%of934patients164.n nResponseratesinotheradultseriesweresimilarRespon
33、seratesinotheradultseriesweresimilarandrangedfrom74%to78%andrangedfrom74%to78%n n AnotherstudyhasshownthatpatientswhofailAnotherstudyhasshownthatpatientswhofailstandarddoseprednisonetherapymaystillstandarddoseprednisonetherapymaystillrespondtohighdoserespondtohighdosedexamethasonedexamethasone. .202
34、4/7/1943鼓楼医院ITP （Treatment）SplenectomySplenectomyn nSplenectomySplenectomyastherapyforITPwasinitiallyastherapyforITPwasinitiallyproposedin1916proposedin1916n n IndicationsforIndicationsforsplenectomysplenectomygenerallyincludegenerallyincludefailuretorespondtocorticosteroidsafter4-6failuretorespondt
35、ocorticosteroidsafter4-6weeksorinabilitytoweancorticosteroidsoffweeksorinabilitytoweancorticosteroidsoffwhilemaintaininganacceptableplateletcount.whilemaintaininganacceptableplateletcount.SteroidsshouldnotbemaintainedforprolongedSteroidsshouldnotbemaintainedforprolongedperiodsoftimeduetotheirwellkno
36、wnsideperiodsoftimeduetotheirwellknownsideeffectseffects2024/7/1944鼓楼医院ITP （Treatment）n n theoverallresponseratefromtheoverallresponseratefromsplenectomysplenectomy among140consecutiveadultpatientswas88%among140consecutiveadultpatientswas88%(76%completeresponseand12%partial(76%completeresponseand12%
37、partialresponse).Thisissimilartootherstudies8,20,response).Thisissimilartootherstudies8,20,44,65,69,90,149,175,183,188.44,65,69,90,149,175,183,188.2024/7/1945鼓楼医院ITP （Treatment）n n 高剂量免疫球蛋白（高剂量免疫球蛋白（High-dose High-dose IVIgIVIg）n n适应症：适应症：n n 1 1、危重型、危重型n n 2 2、难治型、难治型n n 3 3、糖皮质激素禁忌、糖皮质激素禁忌n n 4 4、
38、需快速提升血小板者、需快速提升血小板者2024/7/1946鼓楼医院ITP （Treatment）n n 高剂量免疫球蛋白（高剂量免疫球蛋白（High-dose High-dose IVIgIVIg）n n剂量：剂量：0.4g/kg.d50.4g/kg.d5n n疗效：疗效：606080%80%n n疗效维持数天数周疗效维持数天数周2024/7/1947鼓楼医院ITP （Treatment）n n免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂n nVCRVCR、CTXCTX、6-MP6-MP、CsACsAn n丹那唑、氨肽素丹那唑、氨肽素丹那唑、氨肽素丹那唑、氨肽素2024/7/1948鼓楼医院Ne
39、w immune therapies:nAnti-CD40LnAnti-CD20nAnti-FcRnH. pylori chemotherapy2024/7/1949鼓楼医院New immune therapies:nHSCT：n n1414例难治性免疫性例难治性免疫性ITPITP接受了接受了CD34+CD34+细胞移植细胞移植n n预处理：预处理：CTX50mg/kg4CTX50mg/kg4n n疗效：疗效：6 6例持续缓解（例持续缓解（PltPlt10010100109 9/L/L）；）；n n22例有效（血小板升高、无出血现例有效（血小板升高、无出血现n n象，药物需要减少。）象，药物需
40、要减少。）n nRichardD.RichardD.Blood,1January2003,Vol.101,No.1,pp.71-77Blood,1January2003,Vol.101,No.1,pp.71-772024/7/1950鼓楼医院AITP: Therapy ChronicSteroids(1950s- )Gammaglobulins(1981- )Anti-CD40L(1998- )Anti-D (1984- )Vinca Alk., DanazolCyclophosphamide(1970s)Rituxan(1998- )-Antigen- specific therapy CyclosporinIFN, VitC etc.(1980s- )-Oral Tolerance2024/7/1951鼓楼医院2024/7/1952鼓楼医院
