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1、T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别免疫应答的过程免疫应答的过程主要内容主要内容抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）T-APC相互作用相互作用抗原提呈的两条主要途径抗原提呈的两条主要途径MHC分子、抗原肽和分子、抗原肽和TCR间相互作用间相互作用CD1分子对脂类抗原的提呈分子对脂类抗原的提呈第一节第一节 抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（antigen antigen presenting cells, APC)presenting cells, APC)能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞特异性淋巴细胞的一类免疫细胞APC的
2、分类的分类专职专职APC 特化的细胞，摄入、加工、提呈抗原；表特化的细胞，摄入、加工、提呈抗原；表达达MHC-类分子和协同刺激信号分子类分子和协同刺激信号分子 树突状细胞（树突状细胞（DC）、巨噬细胞（）、巨噬细胞（M）、）、B细胞细胞非专职非专职APC(兼职兼职APC) 诱导后可参与抗原提呈诱导后可参与抗原提呈 不表达不表达MHC-类分子类分子 内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞等内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞等树突状细胞（树突状细胞（dendritic cells, DC）DC的一般特点的一般特点 DC的来源、分化、发育的来源、分化、发育 DC的分布、分类的分布、分类 DC的生物学特性及功能的
3、生物学特性及功能DC的一般特点的一般特点 组成性表达组成性表达MHC-II类分子和协同刺激分子类分子和协同刺激分子 可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体 能有效摄取和处理抗原，然后迁移至能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区细胞区能活化未致敏能活化未致敏T细胞；细胞；树突状细胞是体内抗原提树突状细胞是体内抗原提呈功能最强的呈功能最强的APC，可以激发初次免疫应答，可以激发初次免疫应答抗原提呈效率高抗原提呈效率高DCDC的标志的标志DC的鉴定有赖于多种实验参数的综合判断的鉴定有赖于多种实验参数的综合判断小鼠小鼠DC的标志：的标志：33D1, NLDC145人
4、人DC的标志：的标志：CD1a, CD11c, CD83, FcR, 补体补体受体（参与抗原的摄取）受体（参与抗原的摄取）组成性表达组成性表达MHCII分子；分子；CD80和和CD86（共刺（共刺激分子）；激分子）；CD40, CD54, 1和和2整合素家族成整合素家族成员（粘附分子）参与抗原提呈员（粘附分子）参与抗原提呈分泌多种细胞因子：分泌多种细胞因子：IL-1, IL-6, IL-12, TNF-和和 IFN-树突状细胞的来源、分化与发育树突状细胞的来源、分化与发育根据来源、分化发育的过程不同：根据来源、分化发育的过程不同：髓样髓样DC（MDC, DC1）和）和淋巴样淋巴样DC (LDC
5、, pDC, DC2)淋巴样淋巴样DC:几乎不表达髓系标志，在成熟的各几乎不表达髓系标志，在成熟的各个阶段几乎无吞噬和吞饮功能个阶段几乎无吞噬和吞饮功能 表达表达IL-3受体，在受体，在CD40L作用下发育成熟作用下发育成熟 被病毒诱导可产生大量被病毒诱导可产生大量I型干扰素，又称干扰型干扰素，又称干扰素产生细胞。素产生细胞。主要存在于胸腺，与主要存在于胸腺，与T细胞的阴细胞的阴性选择有关性选择有关髓样髓样DC：处理加工提呈抗原：处理加工提呈抗原髓系髓系DC的来源和分化发育的影响因素的来源和分化发育的影响因素DC1前体细胞前体细胞M-CSFMGM-CSF、TNF-IL-4或穿越内皮吞噬异物或穿
6、越内皮吞噬异物DC1（外周血单核细胞, PDC1）DC的来源：髓源性和血源性的来源：髓源性和血源性骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强DC的分化发育过程的分化发育过程DC的分化发育过程1 前体阶段：胎肝，骨髓，外周血等；维持前体阶段：胎肝，骨髓，外周血等；维持DC数量数量2 未成熟期：实体组织，非淋巴组织（未成熟期：实体组织，非淋巴组织（ LC）；摄取加）；摄取加工抗原工
7、抗原 表面标志：表达与摄取抗原有关的受体等表面标志：表达与摄取抗原有关的受体等 细胞器：细胞器：M II C, 溶酶体溶酶体 产生细胞因子：具有趋化作用，或炎性介质作用产生细胞因子：具有趋化作用，或炎性介质作用3 迁移期：淋巴管、外周血中；归巢迁移期：淋巴管、外周血中；归巢4 成熟期：外周免疫器官（淋巴结，脾，派氏集合淋巴成熟期：外周免疫器官（淋巴结，脾，派氏集合淋巴结）结）T细胞区；分泌趋化性细胞因子，呈递抗原细胞区；分泌趋化性细胞因子，呈递抗原1、GM-CSF、TNF-促进促进DC分化；分化；IL-1、IL-6和和IL-12辅助辅助DC成熟成熟2、自身表达的黏附分子、自身表达的黏附分子影响
8、影响DC分化发育的因素分化发育的因素未成熟未成熟DC 表型：高表达与吞噬有关的受体，不表达表型：高表达与吞噬有关的受体，不表达CD14，低表达，低表达CD54、CD40、CD80 功能：较强的抗原摄取、加工处理能力功能：较强的抗原摄取、加工处理能力成熟成熟DC 表型：低表达与吞噬有关的受体，高表达表型：低表达与吞噬有关的受体，高表达CD54、CD40、CD80、CD86、HLA-DR 功能：较强的抗原提呈能力功能：较强的抗原提呈能力Activated dendritic cells express B7 molecules未成熟未成熟 DC成熟成熟 DC静止及活化的静止及活化的DC的形态特征的
9、形态特征未成熟未成熟DC和成熟和成熟DC的特点的特点特点特点未成熟未成熟DC成熟成熟DC主要功能主要功能摄取、处理抗原摄取、处理抗原提呈抗原提呈抗原存在部位存在部位非淋巴组织，器官非淋巴组织，器官外周淋巴组织外周淋巴组织表达表达MHCII类分子类分子 半衰期半衰期数量数量/细胞细胞不表达不表达10小时小时106表达表达 100小时小时 7106表达共刺激分子表达共刺激分子和粘附分子和粘附分子或低或低+ +表达表达FcR, CR,TLR, 甘露糖受体甘露糖受体+ +-产生细胞因子产生细胞因子TNF-，IL-6， IL-1， IL-15等等IL-12， IL-4， IL-18等等表达趋化因子受体表
10、达趋化因子受体CCR1, 2,5, CXCR1,2CCR7, CXCR4DC的分布与分类的分布与分类淋巴组织中的淋巴组织中的DC：滤泡：滤泡DC、并指状、并指状DC和胸腺和胸腺DC非淋巴组织非淋巴组织DC：朗格汉斯细胞和间质性：朗格汉斯细胞和间质性DC循环的循环的DC: 隐蔽细胞和血液隐蔽细胞和血液DC分分 布布滤泡树突状细胞滤泡树突状细胞(FDC):外周淋巴器官淋巴滤泡生发中外周淋巴器官淋巴滤泡生发中心的特殊心的特殊DC；不表达；不表达MHC-II分子；高表达分子；高表达FcR、CR1和和CR2; 参与记忆参与记忆B细胞的产生和维持。细胞的产生和维持。并指状并指状DC（IDC）:是成熟的是成
11、熟的DC,为朗格汉斯细胞衍生为朗格汉斯细胞衍生而来，分布于淋巴组织而来，分布于淋巴组织T细胞区；高表达细胞区；高表达MHCI和和MHC-II分子；是初次免疫应答的主要抗原提呈细胞。分子；是初次免疫应答的主要抗原提呈细胞。胸腺树突状细胞：胸腺树突状细胞：皮质皮质/髓质交界处和髓质部分，参与髓质交界处和髓质部分，参与T细胞在胸腺的阴性选择，生命周期很短，仅细胞在胸腺的阴性选择，生命周期很短，仅23周。周。DC的分类的分类朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（LC）：）：位于表皮和胃肠上皮未成熟位于表皮和胃肠上皮未成熟DC细胞；胞浆内含有细胞；胞浆内含有Birbeck颗粒；高表达颗粒；高表达FcrR, 补体补
12、体受体，受体，TLR等，具有较强的吞噬抗原能力等，具有较强的吞噬抗原能力间质性间质性DC: 主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近未成熟质器官间质的毛细血管附近未成熟DC；形态各异；摄；形态各异；摄取抗原取抗原循环循环DC:主要包括外周血主要包括外周血DC(包括来自骨髓的包括来自骨髓的DC前体前体细胞，及迁移中携带抗原的细胞，及迁移中携带抗原的LC和间质和间质DC)和隐蔽细胞和隐蔽细胞（输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的（输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC, VC）。具有）。具有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与较强的摄取抗原能力，能在体
13、外自发地与T细胞形成细胞形成DC-T细胞簇，激活未致敏细胞簇，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答细胞，启动初次免疫应答常见的常见的DC细胞类别细胞类别DC生物学功能生物学功能加工处理提呈抗原加工处理提呈抗原，激发机体产生免疫应答，激发机体产生免疫应答参与参与T, B细胞发育（细胞发育（T细胞的阴性选择细胞的阴性选择和阳性和阳性选择）、选择）、分化分化和激活和激活免疫调节作用免疫调节作用: 分泌细胞因子分泌细胞因子, 趋化因子调节免趋化因子调节免疫应答疫应答免疫监视功能免疫监视功能: 某些前体某些前体DC对局部各种化学信对局部各种化学信号十分敏感号十分敏感DC生物学功能生物学功能参与中枢和外周免
14、疫耐受的诱导参与中枢和外周免疫耐受的诱导可能参与免疫记忆的维持可能参与免疫记忆的维持DC与疾病的治疗与疾病的治疗DC与肿瘤治疗与肿瘤治疗单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞。胞和组织内的巨噬细胞。骨髓内中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用骨髓内中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。然后移行至全身各组织为单核细胞进入血流。然后移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细胞。器官内，发育成熟为巨噬细胞。单核吞噬细胞
15、的生物学特征单核吞噬细胞的生物学特征形态特征形态特征表面标志表面标志酶和分泌产物酶和分泌产物 形态特征形态特征单核细胞圆形或椭圆形，白细胞中体积最大，巨噬单核细胞圆形或椭圆形，白细胞中体积最大，巨噬细胞体积是单核细胞的数倍细胞体积是单核细胞的数倍胞核形态多样：椭圆形、肾形、马蹄形、不规则形胞核形态多样：椭圆形、肾形、马蹄形、不规则形态态胞质内含有许多吞噬泡、线粒体、粗面内质网（说胞质内含有许多吞噬泡、线粒体、粗面内质网（说明功能活跃）明功能活跃）嗜天青颗粒：含多种酶嗜天青颗粒：含多种酶表面标志表面标志表达数十种受体表达数十种受体(调节细胞本身的生长分化发育、迁移、调节细胞本身的生长分化发育、迁
16、移、粘附、识别、吞噬等粘附、识别、吞噬等)调理性受体调理性受体: FcR, CR细胞因子受体细胞因子受体与病原体相关的模式识别受体与病原体相关的模式识别受体: TLR, 甘露糖受体甘露糖受体, Scavenger receptorMHC I和和MHC II类分子类分子,CD80,CD86, CD40特异性表面标志：特异性表面标志：CD14 (表达于成熟的单核巨噬细胞表表达于成熟的单核巨噬细胞表面面)酶和分泌产物酶和分泌产物产生各种胞内酶和胞外酶处理销毁内吞的异物产生各种胞内酶和胞外酶处理销毁内吞的异物产生近百种生物活性物质，包括产生近百种生物活性物质，包括 多种细胞因子多种细胞因子 多种补体成
17、分多种补体成分 凝血因子凝血因子生物学作用生物学作用吞噬杀伤作用吞噬杀伤作用摄取摄取加工处理提呈抗原加工处理提呈抗原, 启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答调节其他细胞的免疫活性调节其他细胞的免疫活性介导并促进炎症反应介导并促进炎症反应B细胞的抗原提呈作用细胞的抗原提呈作用B细胞能持续表达细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗类分子，能有效提呈抗原给原给CD4+Th细胞，也表达细胞，也表达B7-1分子，对活化的分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用细胞有协调刺激作用, 在再次免疫应答中发挥在再次免疫应答中发挥作用作用机制：机制：BCR，内吞作用，抗原分子水解，与，内吞作用，抗原分子水解，
18、与MHC-II形成复合物，表达在形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈细胞表面，并提呈给给CD4+T细胞细胞兼职抗原提呈细胞兼职抗原提呈细胞某些细胞通常情况下不表达某些细胞通常情况下不表达MHC-II分子，但在分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达表达MHC-II类分子，并能处理和提呈抗原。这类分子，并能处理和提呈抗原。这些细胞被称为兼职些细胞被称为兼职APC包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞等皮肤的成纤维细胞等兼职兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的可能参与炎症
19、反应或某些自身免疫病的发生发生第二节第二节 参与抗原提呈的分子及参与抗原提呈的分子及T-APC相互作用相互作用 T-APC相互作用中的免疫分子相互作用中的免疫分子抗原提呈分子抗原提呈分子; TCR-pMHC; 辅佐分子辅佐分子T-APC相互作用中的免疫突触相互作用中的免疫突触经典的经典的MHC-类和类和类分子类分子MHC分子的基本结构分子的基本结构抗原肽结合槽peptide-binding cleft/grooveMHC I 类分子MHC II类分子MHC-抗原肽抗原肽-TCR三分子复合物三分子复合物两类两类TCR-pMHC复合物复合物TCRTCR的的CDR3-CDR3-抗原肽抗原肽TCRTC
20、R的的CDR1CDR1，CDR2-MHCCDR2-MHC抗原肽抗原肽-MHC-MHCMHC限制性TCR以其互补决定区识别以其互补决定区识别 pMHCCD1分子 提呈脂类抗原供NK T细胞识别CD1a、CD1b、CD1c表达于胸腺上皮细胞和各种APCCD1d在人和小鼠胃肠道上皮，B细胞和小鼠造血细胞辅佐分子辅佐分子与TCR相关的分子CD3: 信号转导CD4: 辅助受体,信号转导CD8: 辅助受体,信号转导其它辅佐分子CD28: 协同刺激信号CD40L: 双向传递信号CD45: T细胞亚群标志LFA-1: 归巢, 炎症反应黏附, 免疫突触CD2: 黏附CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1
21、B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-4T-APC相互作用中的免疫突触相互作用中的免疫突触形成和结构 多分子激活聚集体(SMAC): cSMAC & pSMAC信号传导和细胞骨架的重新定向意义免疫突触的形成使多个免疫突触的形成使多个TCR-pMHCTCR-pMHC三元体聚集成簇三元体聚集成簇T细胞识别抗原后细胞识别抗原后LFA-1-ICAM-1(红色红色)和和TCR-pMHC(绿色绿色)两类分子在膜表面分布的动态格局两类分子在膜表面分布的
22、动态格局TCR-pMHCTCR-pMHC信号转导通过信号转导通过T T细胞骨架蛋白重排诱导免疫突触形成细胞骨架蛋白重排诱导免疫突触形成免疫突触使多个免疫突触使多个TCR-pMHC分子间形成功能性亲和力引分子间形成功能性亲和力引起起T细胞激活细胞激活第三节第三节 蛋白质抗原加工提呈的两条途径蛋白质抗原加工提呈的两条途径抗原的处理抗原的处理：将抗原分子降解并加工处理成多：将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽肽片段，以抗原肽-MHC-MHC复合物的形式，表达于复合物的形式，表达于抗原提呈细胞的表面抗原提呈细胞的表面抗原的提呈抗原的提呈：在与：在与T T细胞接触的过程中，被细胞接触的过程中，被
23、T T细细胞识别，从而将抗原信息传递给胞识别，从而将抗原信息传递给T T细胞细胞抗原的摄取抗原的摄取 抗原根据其来源可以分为抗原根据其来源可以分为外源性抗原和内源性外源性抗原和内源性抗原抗原抗原的处理及提呈抗原的处理及提呈外源性抗原的处理及提呈：内体外源性抗原的处理及提呈：内体-溶酶体途径溶酶体途径外源性Ag与APC结合吞噬/吞饮内体1017氨基酸残基的多肽结合MHC 类分子细胞表面内源性抗原的处理及提呈：胞质溶胶途径内源性抗原的处理及提呈：胞质溶胶途径细胞内Ag细胞内蛋白酶体810aa残基的多肽内质网腔结合MHC类分子细胞表面外源性抗原的处理及提呈外源性抗原的处理及提呈ii链链: : 恒定链
24、恒定链MHCMHC类分子与类分子与ii链形成九聚体链形成九聚体促进促进MHCMHC类分子形成类分子形成促进促进MHCMHC类分子在细胞内转运类分子在细胞内转运阻止阻止MHCMHC类分子在内质网内与内源性多类分子在内质网内与内源性多肽结合肽结合CLIP:CLIP:恒定链多肽恒定链多肽内源性抗原的处理及提呈内源性抗原的处理及提呈泛素化泛素化蛋白酶体蛋白酶体: LMP, : LMP, 低分子量多肽或巨大多低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶功能蛋白酶, ,由两个内环和两个外环组成由两个内环和两个外环组成, ,每个环含每个环含7 7个亚单位个亚单位, , 两个内环各有两个内环各有3 3个个亚单位具有蛋白水解
25、活性亚单位具有蛋白水解活性抗原加工相关转运蛋白的结构和抗原肽进入内质网腔抗原加工相关转运蛋白的结构和抗原肽进入内质网腔蛋白质抗原加工提呈的两条主要途径蛋白质抗原加工提呈的两条主要途径Figure 3-19抗原处理的两条途径抗原处理的两条途径MHCI类途径类途径MHCII类途径类途径抗原的主要来源抗原的主要来源内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原降解抗原的酶结构降解抗原的酶结构蛋白酶体蛋白酶体溶酶体溶酶体处理抗原的细胞处理抗原的细胞所有有核细胞所有有核细胞专职性抗原提呈细专职性抗原提呈细胞胞抗原与抗原与MHC分子分子结合的部位结合的部位内质网内质网溶酶体及内体溶酶体及内体参与的参与的MHC分
26、子分子MHCI类分子类分子MHCII类分子类分子提呈对象提呈对象CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞抗原加工提呈的非典型途径抗原加工提呈的非典型途径(交叉提呈交叉提呈)第四节第四节 MHCMHC分子、抗原肽和分子、抗原肽和TCRTCR间的相互作用间的相互作用MHCMHC类和类和类分子抗原结合槽的结构特点类分子抗原结合槽的结构特点MHCMHC和抗原肽相互作用和抗原肽相互作用抗原肽常常带有与抗原肽常常带有与MHC MHC 结合的特定部位，称锚定结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称锚定残基位，该位置的氨基酸残基称锚定残基MHC 与抗原肽结合的分子基础与抗原肽结合的分子基础同一MHC分子结合
27、的不同抗原肽的锚定位相似H-2Kd所接纳的抗原肽具有共用基序：x-Y-x-x-x-x-x-x-V/LP EIYSFHIA VTYKQTLP S AYSIKIR T RYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP ALR G YYVQ QLH-2Kb所接纳的抗原肽具有共基序：x-x-x-x-Y/F-x-x-L各种天然抗原肽借助特定锚着残基和不同的各种天然抗原肽借助特定锚着残基和不同的HLAHLA等位基因分子结合等位基因分子结合TCRTCR与抗原肽的结合是特异性的，可用与抗原肽的结合是特异性的，可用MHCMHC四聚体定量检测抗原特异性四聚体定量检测抗原特异性T T细胞细胞MHCMHC类（左）和
28、类（左）和类（右）分子四聚体结构示类（右）分子四聚体结构示意图意图四聚体技术的应用四聚体技术的应用特异、高效、定量检测特异性特异、高效、定量检测特异性CTLCTL，并可，并可进行功能和表型分析进行功能和表型分析分选特异性分选特异性CTLCTL，以供体外培养扩增，用，以供体外培养扩增，用于过继肿瘤免疫治疗于过继肿瘤免疫治疗疫苗疗效的检测疫苗疗效的检测CD1CD1分子结合并提呈脂类抗原参与对细菌抗原的免疫应答分子结合并提呈脂类抗原参与对细菌抗原的免疫应答小结小结专职抗原提呈细胞的种类专职抗原提呈细胞的种类DCDC的一般特点和生物学功能的一般特点和生物学功能外源性抗原和内源性抗原的提呈外源性抗原和内源性抗原的提呈过程过程
