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1、 ESC/ERS ESC/ERS肺动脉高压诊治肺动脉高压诊治指南解读指南解读 肺动脉高压的治疗取得迅猛进展p2020世纪世纪9090年代依前列醇的使用开创了新型靶向药物治疗肺动脉高年代依前列醇的使用开创了新型靶向药物治疗肺动脉高压的先河，此后各类药物层出不穷压的先河，此后各类药物层出不穷NIH注册登记研究（1981-1985）：中位生存期2.8年，1,3,5年生存率为68%，48%，34%，目前 5年生存率50%左右p学术会议频繁，诊治指南、推荐意见不断推出学术会议频繁，诊治指南、推荐意见不断推出1973年-1998-2003-2008-2013年WHO召开五届WHO肺动脉高压会议，发表更新的
2、肺动脉高压内科治疗指南2008年2月：英国和爱尔兰在Heart发表肺动脉高压专家共识意见ESC 指南2004年：篇幅30页-参考文献230条2009年：篇幅38页-参考文献261条2015年：篇幅63页-参考文献456条Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv317. Epub ahead of print No abstract available. 体现了多学科协作p 内容、图表结构简化p包括分类、基本概念以及鉴别诊断的3个章节；动脉性肺动脉高压（PAH）2个章节；各一个章节分别阐述左心疾病（LHD）、肺部疾病和/或缺氧、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）及
3、未明和/或多因素所致的肺动脉高压。p 采用新的参数定义毛细血管后肺动脉高压。PVR被用于PAH的血 流动力学定义。p 更新临床分类。p 介绍病理学、病理生物学、遗传学、流行病学和危险因素领域的 新进展。p 更新诊断流程。在网络附录中展示了全新的筛查策略。主要变更与修订p 强调专家转诊中心（expert referral centres）在诊断和治疗管理中 的重要性。p成人中心每年就诊患者数不少于200人，其中一半诊断为PAHp超过1千万人口的国家或地区，成人中心最好每年大于300人p至少随访50例PAH或CTEPH患者，每月新转入2例患者p儿童中心每年30-50例p 介绍PAH严重程度评估、治
4、疗进展及治疗目标，包括联合治疗进展 及两种新药，并据此更新了诊疗流程。p 更新了左心疾病及肺部疾病所致的肺动脉高压相关章节内容。弃 用“不成比例的肺动脉高压”（out of proportion PH）。p 更新了CTEPH的诊断和治疗流程，包含评估手术可行性和球囊 血管成形术（BPA）的标准以和一种新获批的药物。p 增加了一个简短章节以阐述未明和/或多因素所致的肺动脉高压。主要变更与修订肺动脉高压相关定义p 肺动脉高压（Pulmonary hypertension, PH）定义：在静息状态下经右心导管检查（RHC）测得平均肺动脉压（PAPm）25mmHg。p 静息状态下正常PAPm为143m
5、mHg，上限约为20mmHg。PAPm为21 24mmHg的临床意义尚不明确。此类患者合并下述情况要加强随访。p合并结缔组织病p家庭成员患遗传性动脉性肺动脉高压（HPAH）。p“运动性肺动脉高压”: 不能被明确定义，亦不应被使用p缺乏可靠的数据来明确运动导致的的PAPm或PVR何种水平改变具有提示预后的意义p 动脉性肺动脉高压（PAH）是指一组血流动力学上表现为毛细血管前肺动脉高压（PAWP15mmHg,PVR3 Wood Units），同时又缺乏其他导致毛细血管前性肺动脉高压的病因，如肺部疾病导致的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压或其他少见疾病。定定义特点特点临床床类型型肺肺动脉高脉高压
6、PAPmPAPm25mmHg所有所有类型型毛毛细血管前肺血管前肺动脉高脉高压PAPmPAPm25mmHgPAWPPAWP15mmHg1. 1. 动脉性肺脉性肺动脉高脉高压3. 3. 肺部疾病所致肺动脉高压肺部疾病所致肺动脉高压4. 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.5.未明和未明和/或多因素所致肺动脉高压或多因素所致肺动脉高压毛毛细血管后肺血管后肺动脉高脉高压单纯毛毛细血血管管后后肺肺动脉脉高高压（Ipc-PH）混混合合性性毛毛细血血管管前前和和毛毛细血血管后肺管后肺动脉高脉高压（Cpc-PH）PAPmPAPm25mmHgPAWPPAWP15mmHgDPGDPG7mmH
7、g和和/或或PVRPVR3WUDPGDPG7mmHg和和/或或PVRPVR3WU2. 2. 左心疾病所致肺左心疾病所致肺动脉高脉高压5. 5. 未明和未明和/或多因素所致肺动脉高压或多因素所致肺动脉高压DPG 舒张压梯度=肺动脉舒张压-平均肺动脉契压；肺动脉舒张压很少受每搏量和肺动脉契压的影响 DPG7mmHg亚组的预后明显差于TPG（mPAP-mPAWP） 12mmHg亚组LEEF 40%的463例患者，PVR升高的患者死亡风险高TPG 12mmHg亚组和TPG 12mmHg亚组的患者结局无差异，DPG对预后也没有预测价值为与PH的定义中保持一致性，采用上述分类。血流动力学分类肺动脉高压的临
8、床分类肺动脉高压的临床分类（2015/2009 ESC/ERS）20152009肺动脉高压的临床分类肺动脉高压的临床分类（2015/2009 ESC/ERS）20152009临床分类的更新临床分类的更新p遗传性动脉性肺动脉高压亚组中增加了近期新发现的基因突变。遗传性动脉性肺动脉高压亚组中增加了近期新发现的基因突变。p增加了在儿童中常见的一些新情况以使新分类同时适用于成人和儿童患者。增加了在儿童中常见的一些新情况以使新分类同时适用于成人和儿童患者。p儿童心脏疾病如先天性或获得性左心流入道或儿童心脏疾病如先天性或获得性左心流入道或流出道梗阻和先天性心肌病被分流出道梗阻和先天性心肌病被分入入2组（左
9、心疾病所致肺动脉高压）。组（左心疾病所致肺动脉高压）。p慢性溶血性贫血相关的毛细血管前肺动脉高压从第慢性溶血性贫血相关的毛细血管前肺动脉高压从第1大类移至第大类移至第5大类大类p缺乏动脉性肺动脉高压典型病理表现（丛状病变）、血流动力学特点（低肺血管阻力和高心输缺乏动脉性肺动脉高压典型病理表现（丛状病变）、血流动力学特点（低肺血管阻力和高心输出量）和对动脉性肺动脉高压特异性治疗的反应（尚无有效的证据）上明显不同出量）和对动脉性肺动脉高压特异性治疗的反应（尚无有效的证据）上明显不同p1组（肺静脉闭塞病和组（肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤样增生症）分类扩展了，包括特发性、或肺毛细血管瘤样增生症）分类
10、扩展了，包括特发性、遗传性、药物所致、毒物所致和放射线所致及其相关类型。遗传性、药物所致、毒物所致和放射线所致及其相关类型。临床分类的更新临床分类的更新p新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）包含一组异质性临床情况，可能与传统动脉）包含一组异质性临床情况，可能与传统动脉型肺动脉高压不同。因此，新生儿持续性肺动脉高压被分为型肺动脉高压不同。因此，新生儿持续性肺动脉高压被分为1组。组。p3组（肺部疾病和组（肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压）分类无变化。或低氧所致肺动脉高压）分类无变化。p4组更名为组更名为“慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉梗阻慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺
11、动脉梗阻”，包括慢性血栓栓，包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压、肺动脉肉瘤、其他血管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄和塞性肺动脉高压、肺动脉肉瘤、其他血管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄和寄生虫病。寄生虫病。p节段性肺动脉高压见于先天性心脏病中被主节段性肺动脉高压见于先天性心脏病中被主-肺动脉侧支灌注的局部肺组织，如肺肺动脉侧支灌注的局部肺组织，如肺动脉或三尖瓣闭锁。这种十分少见的血流动力学情况被钠入第动脉或三尖瓣闭锁。这种十分少见的血流动力学情况被钠入第5大类。大类。流行病学流行病学pPH全球发病率的文献数据很少。英国的统计显示患病率为全球发病率的文献数据很少。英国的统计显示患病率为97/百万，其
12、中百万，其中女性女性/男性比为男性比为1.8。左心疾病（第二类）是导致。左心疾病（第二类）是导致PH最常见的原因，但其最常见的原因，但其严重的严重的PH相对较少。第二、三类相对较少。第二、三类PH在临床工作中占据重要比例，但是相在临床工作中占据重要比例，但是相应的人口学、临床病程资料明显不足。应的人口学、临床病程资料明显不足。p注册研究显示：成人注册研究显示：成人PAH和特发性和特发性PAH（IPAH）患病率至少分别为）患病率至少分别为15/百百万、万、5.9/百万。每年百万。每年PAH成人发病率至少为成人发病率至少为2.4/百万。欧洲统计百万。欧洲统计PAH的患的患病率和发病率分别为病率和发
13、病率分别为15-60/百万、每年百万、每年5-10/百万。研究显示，约一半百万。研究显示，约一半PAH患者属于特发性、遗传性或者药物导致的患者属于特发性、遗传性或者药物导致的PAH。在。在PAH相关疾病中相关疾病中（APAH），首要原因是结缔组织病，主要指系统性硬化症（），首要原因是结缔组织病，主要指系统性硬化症（SSc）。）。p近年来更多的老年人被诊断为近年来更多的老年人被诊断为PAH，最近的研究统计其平均年龄为，最近的研究统计其平均年龄为50-65岁（既往统计资料：平均患病年龄为岁（既往统计资料：平均患病年龄为36），在老年人群中性别差异并不），在老年人群中性别差异并不明显。明显。导致肺致
14、肺动脉高脉高压的的药物物/ /毒物的最新毒物的最新风险分分级 明明 确确 很可能很可能 有可能有可能阿米雷司阿米雷司芬氟拉明芬氟拉明右芬氟拉明右芬氟拉明毒菜籽油毒菜籽油苯氟雷司苯氟雷司选择性性5-羟色色胺胺再再摄取取抑制抑制剂a安非他明安非他明达沙替尼达沙替尼左旋色氨酸左旋色氨酸脱氧麻黄碱脱氧麻黄碱可卡因可卡因苯丙醇胺苯丙醇胺圣圣约翰草翰草安非他明安非他明类似物似物干干扰素素、部部分分化化疗药物物如如烷化化剂（丝裂霉素裂霉素C、环磷磷酰胺）胺）ba母亲服药可增加新生儿患持续性肺动脉高压的风险b烷化剂可能是肺静脉闭塞性疾病的原因遗传学遗传学p主要见于第主要见于第1大类肺动脉高压大类肺动脉高压p杂
15、合的杂合的BMPR2突变存在于突变存在于75%的家族性的家族性PAH及及25%的散发的散发PAH病例。病例。p遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，可检测出编码激活素受体样激酶遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，可检测出编码激活素受体样激酶1及内皮素的基因及内皮素的基因突变，同时也检出了突变，同时也检出了BMPR1B和和SMAD9突变，提示转化生长因子突变，提示转化生长因子（TNF）家族在）家族在PAH中的重要中的重要作用。罕见的杂合基因突变如小窝蛋白作用。罕见的杂合基因突变如小窝蛋白1（CAV1）及）及KCNK3。p所有家族性所有家族性PVOD/PCH及及25%组织学确诊的散发组织
16、学确诊的散发PVOD/PCH中均可检出真核翻译起始因子中均可检出真核翻译起始因子2激酶激酶4（EIF2AK4）基因的双等位基因突变。）基因的双等位基因突变。p第二类：尚未有相关基因被检测出。第二类：尚未有相关基因被检测出。p第三类：基因多态性可能决定对第三类：基因多态性可能决定对COPD伴低氧血症的病人伴低氧血症的病人PH的严重程度起。的严重程度起。p第四类：尚未有相关基因被检测出与第四类：尚未有相关基因被检测出与CTEPH的发生发展相关。的发生发展相关。p第五类：疾病的多样性使得遗传学、流行病学、风险因素的确定有一定困难。第五类：疾病的多样性使得遗传学、流行病学、风险因素的确定有一定困难。诊
17、断诊断p肺动脉高压的诊断包括基于可疑临床症状、体征和全面的实验肺动脉高压的诊断包括基于可疑临床症状、体征和全面的实验室检查和血流动力学检查符合诊断标准，并明确病因，评价功室检查和血流动力学检查符合诊断标准，并明确病因，评价功能和血流动力受损的严重程度。能和血流动力受损的严重程度。p各项检查结果至少需要心内科、呼吸内科、影像学各科专家的各项检查结果至少需要心内科、呼吸内科、影像学各科专家的评估。评估。p推荐组建多学科讨论小组。推荐组建多学科讨论小组。p对于肺动脉高压起病原因复杂的患者，多学科专家共同诊治尤对于肺动脉高压起病原因复杂的患者，多学科专家共同诊治尤为重要。为重要。临床表现临床表现p症状
18、缺少特异性，主要可表现进行性右心室功能不全相关症状。初发症状症状缺少特异性，主要可表现进行性右心室功能不全相关症状。初发症状可表现为典型活动后气促、疲劳、心绞痛、晕厥。部分病人还可表现为干可表现为典型活动后气促、疲劳、心绞痛、晕厥。部分病人还可表现为干咳和运动相关的恶心、呕吐。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右咳和运动相关的恶心、呕吐。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右心衰的加重可出现腹胀和踝关节水肿。心衰的加重可出现腹胀和踝关节水肿。p体征包括胸骨左缘抬举性搏动，体征包括胸骨左缘抬举性搏动，P2亢进或分裂，右心室病理性第三心音，亢进或分裂，右心室病理性第三心音，三尖瓣关闭不全全收缩期
19、杂音和肺动脉关闭不全舒张期杂音。晚期表现有三尖瓣关闭不全全收缩期杂音和肺动脉关闭不全舒张期杂音。晚期表现有颈静脉压力升高、肝肿大、腹水、外周水肿、四肢温度下降。哮鸣音和湿颈静脉压力升高、肝肿大、腹水、外周水肿、四肢温度下降。哮鸣音和湿罗音通常缺如。罗音通常缺如。p体格检查可能提示肺动脉高压的潜在病因体格检查可能提示肺动脉高压的潜在病因p硬皮病可见毛细血管扩张、指端溃疡和硬化。硬皮病可见毛细血管扩张、指端溃疡和硬化。p肺间质病可有吸气相爆裂音，肝病可见蜘蛛痣、睾丸萎缩和红掌。肺间质病可有吸气相爆裂音，肝病可见蜘蛛痣、睾丸萎缩和红掌。p杵状指提示杵状指提示PVOD、发绀型、发绀型CHD、间质性肺疾
20、病、肝脏疾病。、间质性肺疾病、肝脏疾病。诊断流程诊断流程诊断流程诊断流程超声心动图对疑似超声心动图对疑似PH患者诊断患者诊断PH的可能性的判定的可能性的判定（表（表8）根据超声心动图对疑似根据超声心动图对疑似PH患者患者的进一步诊断管理的进一步诊断管理（表（表9）右心导管检查与血管反应试验右心导管检查与血管反应试验p右心导管可以确诊右心导管可以确诊PAHPAH和和CTEPHCTEPH、评估血液动力学损害的严重性并、评估血液动力学损害的严重性并对特定患者进行血管反应试验。务必在专业的操作中心进行，并对特定患者进行血管反应试验。务必在专业的操作中心进行，并发症的发生率低（发症的发生率低（1.1%1
21、.1%）和死亡率低（）和死亡率低（0.055%0.055%）。）。p急性血管反应试验用于选择可使用大剂量钙通道阻滞剂（急性血管反应试验用于选择可使用大剂量钙通道阻滞剂（CCB）治疗的治疗的IPAH、HPAH或药物所致的或药物所致的PAH患者。吸入患者。吸入10-20ppm一氧一氧化氮（化氮（NO）是血管反应试验的标准剂量，但是也可以选择静脉注）是血管反应试验的标准剂量，但是也可以选择静脉注射前列环素、腺苷或吸入伊洛前列素代替。射前列环素、腺苷或吸入伊洛前列素代替。p急性血管反应试验阳性标准：急性血管反应试验阳性标准：mPAP降低降低10mmHg，mPAP绝对绝对值达到值达到40mmHg，伴，伴
22、CO增高或不变。只有大概增高或不变。只有大概10%的的IPAH患者患者符合这些标准。符合这些标准。p不建议使用不建议使用CCBs、O2、5型磷酸二酯酶抑制剂或其他血管扩张药型磷酸二酯酶抑制剂或其他血管扩张药物进行急性血管反应试验。物进行急性血管反应试验。基因检测基因检测p分子遗传学诊断的可行性为分子遗传学诊断的可行性为PAH患者的诊疗以及遗传学咨询开启了新的患者的诊疗以及遗传学咨询开启了新的领域。领域。p应向散发或家族性应向散发或家族性PAH或或PVOD/PCH患者建议进行基因检测和遗传学咨患者建议进行基因检测和遗传学咨询，询，p应向散发或因减肥类药物诱导的应向散发或因减肥类药物诱导的IPAH
23、患者及有患者及有PAH家族史的患者提供基家族史的患者提供基因咨询和因咨询和BMPR2突变筛查。突变筛查。p家族性家族性PAH患者或小于患者或小于40岁的岁的IPAH患者，或有遗传性出血性毛细血管扩患者，或有遗传性出血性毛细血管扩张的个人或家族史的张的个人或家族史的PAH患者没有发生患者没有发生BMPR2突变时，应筛查突变时，应筛查ACVRL1和和ENG基因。甚至进一步筛查罕见突变（基因。甚至进一步筛查罕见突变（KCNK2、CAV1）。）。p散发或家族性散发或家族性PVOD/PCH的患者应检测的患者应检测EIF2AK4基因是否突变。双等位基因是否突变。双等位基因基因EIF2AK4突变足以确诊突变
24、足以确诊PVOD/PCH，而不需要肺活检。，而不需要肺活检。动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压p动脉性肺动脉高压的临床特征并不特异。动脉性肺动脉高压的临床特征并不特异。p严重性的评估严重性的评估p临床症状和体征，影像学和血流动力学临床症状和体征，影像学和血流动力学p运动耐力运动耐力p6MWTp心肺运动试验心肺运动试验p生物标记物生物标记物p心房钠尿肽，脑钠肽，脑钠肽前体，肌钙蛋白，二氧化碳分压，尿心房钠尿肽，脑钠肽，脑钠肽前体，肌钙蛋白，二氧化碳分压，尿酸，生长分化因子酸，生长分化因子15，骨调素等，骨调素等病情严重程度的划分病情严重程度的划分治疗目标和随访策略治疗目标和随访策略p 动脉性肺动脉
25、高压患者总体的治疗目标治疗目标是达到低风险状态，这 通常与良好的运动耐力，高生活治疗，好的右心室功能和低死 亡率密切相关。即尽可能的使病人处于WHO功能分级II级p 随访的内容与策略初次初次每每3-6个月个月每每6-12个月个月治治疗改改变后后的的3-6个月个月临床床恶化化时药物物评价价和和功功能能分分级的决定的决定+ + + + + +心心电图+ + + + + +六六分分钟步步行行距距离离/Borg呼吸困呼吸困难评分分+ + + + + +心肺运心肺运动测试+ + + +e e心心脏超声超声+ + + + +基基础实验室室检查b+ + + + + +进一步的一步的实验室室检查c+ + +
26、+血气分析血气分析d+ + + + +右心右心导管管+ + + +f f+ +e e关于肺动脉高血压的严重程度的评估和关于肺动脉高血压的严重程度的评估和临床治疗的反应性的建议临床治疗的反应性的建议p建议根据临床评估、运动测试、生化标志、超声心动图和血液动建议根据临床评估、运动测试、生化标志、超声心动图和血液动力学的数据评估肺动脉高压患者的严重程度。（力学的数据评估肺动脉高压患者的严重程度。（I，C）p建议每建议每3-6个月对病情稳定的患者定期进行后续评估个月对病情稳定的患者定期进行后续评估。（。（I，C）p建议使治疗反应良好的所有肺动脉高压患者达到或维持低危状态建议使治疗反应良好的所有肺动脉高
27、压患者达到或维持低危状态。（。（I，C）p建议使治疗反应不够好的大部分肺动脉高压患者达到或维持中危建议使治疗反应不够好的大部分肺动脉高压患者达到或维持中危状态。（状态。（IIa，C）动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p一般处理与基础治疗一般处理与基础治疗p针对针对PAH发病机制的药物治疗发病机制的药物治疗p联合治疗与肺移植联合治疗与肺移植动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p一般处理与基础治疗一般处理与基础治疗 原发病和致病因素的治疗原发病和致病因素的治疗p结缔组织疾病相关性结缔组织疾病相关性PAH应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗p药物或毒物所
28、致药物或毒物所致PAH应首先停止使用药物或接触毒物应首先停止使用药物或接触毒物p运动康复运动康复p运动训练项目应在对运动训练项目应在对PAH患者治理及状况较差患者的康复有经验的中心进行，不主张高强度运动患者治理及状况较差患者的康复有经验的中心进行，不主张高强度运动p患者在进行监督下的康复项目前应以最优的药物治疗达到稳定的临床状态。患者在进行监督下的康复项目前应以最优的药物治疗达到稳定的临床状态。p预防肺部感染，疫苗接种；纠正缺铁和贫血预防肺部感染，疫苗接种；纠正缺铁和贫血p避免到海拔避免到海拔15002000米以上的低压低氧地区；米以上的低压低氧地区；p育龄期妇女注意避孕育龄期妇女注意避孕p建
29、议对进行择期手术的肺动脉高压患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉建议对进行择期手术的肺动脉高压患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p一般处理与基础治疗一般处理与基础治疗 抗凝抗凝p在无抗凝禁忌的情况下，在无抗凝禁忌的情况下，IPAH和食欲抑制剂相关性和食欲抑制剂相关性PAH均应进行抗凝治疗；均应进行抗凝治疗；p而对于其他类型的而对于其他类型的PAH是否抗凝治疗需要充分衡量抗凝治疗的风险和收益。是否抗凝治疗需要充分衡量抗凝治疗的风险和收益。p结缔组织疾病相关性结缔组织疾病相关性PAH和门静脉高压相关性和门静脉高压相关性PAH有较高的胃肠道出血风险，有较高的胃
30、肠道出血风险，p先天性心脏病相关性先天性心脏病相关性PAH出现咯血的风险较高。出现咯血的风险较高。p口服华法林抗凝治疗者，推荐口服华法林抗凝治疗者，推荐INR目标值控制在目标值控制在2.03.0，出血风险较高的患者可，出血风险较高的患者可控制在控制在1.52.5。 动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p一般处理与基础治疗一般处理与基础治疗 氧疗氧疗 p肺血管收缩、红细胞增多而血液粘稠、肺小动脉重构加速肺血管收缩、红细胞增多而血液粘稠、肺小动脉重构加速PAH的进展。的进展。p保持其动脉血氧饱和度持续大于保持其动脉血氧饱和度持续大于90%地高辛地高辛p用于用于PAH合并房颤心室率增快的患者
31、合并房颤心室率增快的患者利尿利尿 p存在心功能不全的患者应给予利尿剂存在心功能不全的患者应给予利尿剂p利尿应适度，密切监测血钾。利尿应适度，密切监测血钾。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p针对针对PAH发病机制的药物治疗发病机制的药物治疗 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 前列环素及其类似物前列环素及其类似物IP受体激动剂（受体激动剂（Selexipag） 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶磷酸二酯酶-5抑制剂与鸟甘酸环化酶激动剂抑制剂与鸟甘酸环化酶激动剂动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 约约10%-15%患者有效，严格掌握适应证患者有效，
32、严格掌握适应证,规范应用。规范应用。p急性血管反应试验阴性的患者不能使用钙通道阻滞剂治疗。急性血管反应试验阴性的患者不能使用钙通道阻滞剂治疗。p阳性患者可试用钙通道阻滞剂治疗，并在阳性患者可试用钙通道阻滞剂治疗，并在36月后再次评价其治疗反应。月后再次评价其治疗反应。p经过经过36月的治疗，月的治疗，WHO功能分级维持在功能分级维持在级状态，并且血流动力学指标级状态，并且血流动力学指标持续改善持续改善，则认为患者对，则认为患者对CCB治疗保持持续反应，可以长期给予钙通道阻滞治疗保持持续反应，可以长期给予钙通道阻滞剂治疗剂治疗 ；否则应换用其他治疗；否则应换用其他治疗PAH的药物。的药物。动脉性
33、肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂推荐的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓、氨氯地平和长效硝苯地平。推荐的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓、氨氯地平和长效硝苯地平。小剂量开始，逐渐加量，直至达到耐受剂量。小剂量开始，逐渐加量，直至达到耐受剂量。主要副作用包括低血压、通气主要副作用包括低血压、通气-灌注不匹配、心脏抑制作用；偶有头痛、灌注不匹配、心脏抑制作用；偶有头痛、面红、心悸等不良反应。面红、心悸等不良反应。用药过程中加强监测血压和心率。用药过程中加强监测血压和心率。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 前列环素及其类似物前列环素及其类似物前列环素是花生四烯酸的代谢产
34、物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集前列环素是花生四烯酸的代谢产物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性。抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性。已证实能有效治疗已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括：依前列醇的前列环素及其类似物包括：依前列醇(Epoprostenol)，曲前列尼尔（，曲前列尼尔（Treprostinil），贝前列环素（），贝前列环素（Beraprost），），伊洛前列素（伊洛前列素（Iloprost）。）。国内目前有的前列环素类似物：吸入制剂伊洛前列素（万他维）和口服贝国内目前有的前列环素类似物：吸入制剂伊洛前列素（万他维）和口
35、服贝前列环素（德纳：前列环素（德纳：20ug/片）、曲前列尼尔。片）、曲前列尼尔。Selexipag（西里帕格）（西里帕格）pSelexipag是一种可口服的，选择性的前列环素是一种可口服的，选择性的前列环素IP受体激动剂。受体激动剂。p在一项对肺动脉高压患者的初始研究中，（接受稳定的在一项对肺动脉高压患者的初始研究中，（接受稳定的ERA治疗联治疗联合或单独合或单独PDE-5i治疗），应用治疗），应用Selexipag17周后肺血管阻力降低。周后肺血管阻力降低。p一项事件驱动的一项事件驱动的3期期RCT临床研究入选了临床研究入选了1156名患者，已经表明名患者，已经表明Selexipag单独治
36、疗或者在单独使用单独治疗或者在单独使用ERA或或PDE-5i后再加入后再加入Selexipag治疗可以减少治疗可以减少39%（危害比（危害比0.61，P0.0001）的复合死）的复合死亡率和最终死亡率（包括各种原因的死亡，肺动脉高压恶化住院治亡率和最终死亡率（包括各种原因的死亡，肺动脉高压恶化住院治疗，肺动脉高压恶化需要肺移植或者心脏造口术，或肠外营养或慢疗，肺动脉高压恶化需要肺移植或者心脏造口术，或肠外营养或慢性氧疗）。性氧疗）。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂波生坦（波生坦（Bosentan）、西他生坦（）、西他生坦（Sitaxsentan，
37、已退市）、安立生坦，已退市）、安立生坦（Ambrisentan）、马西替坦（）、马西替坦（Macitentan）。）。波生坦波生坦(bosentan)已在我国上市（已在我国上市（Tracleer-全可利）。为口服制剂，起始量全可利）。为口服制剂，起始量62.5mg bid，治疗，治疗4周后，加量至周后，加量至125mg bid 维持治疗。维持治疗。波生坦主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作波生坦主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体
38、滞留和下肢水肿。下肢水肿。波生坦可用于波生坦可用于WHO功能功能III和和IV级的级的PAH患者。患者。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p磷酸二酯酶磷酸二酯酶-5抑制剂抑制剂 代表药物有西地那非（代表药物有西地那非（Sildenafil）、伐地那非（）、伐地那非（vardenafil）和他达那非）和他达那非(tadanafil)西地那非（商品名西地那非（商品名 Revatio）已被美国）已被美国FDA批准用于批准用于PAH的治疗的治疗Riocigult( (cGMPcGMP激动剂）激动剂）激动剂）激动剂）psGC刺激物提高刺激物提高cGMP生成，生成，sGC激动剂的前期临床研究在多
39、种激动剂的前期临床研究在多种动物模型中证实具有抗增殖作用动物模型中证实具有抗增殖作用p一项一项RCT研究纳入研究纳入443例例PAH患者（患者（44%既往既往ERAs治疗，治疗，6%前前列环素治疗）予以利奥西胍列环素治疗）予以利奥西胍2.5mgTid，结果表明在运动耐力、血，结果表明在运动耐力、血流动力学、流动力学、WHO-FC以及临床恶化时间上都有所改善。运动耐力以及临床恶化时间上都有所改善。运动耐力的提高也在之前治疗过程中有所表现。在对照组及的提高也在之前治疗过程中有所表现。在对照组及2.5mg组中，组中，晕厥是最为严重的不良事件（分别占晕厥是最为严重的不良事件（分别占4%、1%）。在一项
40、开放阶）。在一项开放阶段的段的RCT研究中发现，由于低血压及其它不良反应，利奥西胍与研究中发现，由于低血压及其它不良反应，利奥西胍与PDE-5抑制剂联合应用是不推荐的。抑制剂联合应用是不推荐的。肺动脉高压药物疗效推荐（根据WHO-功能分级）分级分级描描 述述1日常活动不受限。一般体力活动不会引起呼日常活动不受限。一般体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。2日常活动轻度受限。休息时无不适，但一般日常活动轻度受限。休息时无不适，但一般体力活动会导致呼吸困难、疲乏、胸痛体力活动会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。或晕厥前兆。3体力活动明显受限。休息时无不适，
41、但轻微体力活动明显受限。休息时无不适，但轻微活动即可加重呼吸困难、疲乏、胸痛或活动即可加重呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥。晕厥。4不能进行任何体力活动，即使在休息时也会不能进行任何体力活动，即使在休息时也会出现右心衰竭的征象。出现右心衰竭的征象。p药物联合治疗药物联合治疗提高疗效，降低副作用提高疗效，降低副作用先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物：序贯联合先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物：序贯联合在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物：初始联合在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物：初始联合最最近近发发表表的的一一项项meta分分析析包包括括6项项RCT研研究究
42、共共纳纳入入858名名患患者者；与与对对照照组组比比较较，联联合合治治疗疗减减少少了了临临床床恶恶化化的的风风险险（P=0.023）,6MWD增增加加22m，并并且且mPAP、RAP和和PVR下降。下降。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 初始联合治疗用药治疗推荐初始联合治疗用药治疗推荐动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗治治疗功能分功能分级WHO-FC IIWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IIIWHO-FC IVWHO-FC IV安立生坦安立生坦+他达拉非他达拉非I IB BI IB BIIbIIbC C其它其它ERA+PDE-5IIIaIIaC CI
43、IaIIaC CIIbIIbC C波波生生坦坦+西西地地那那非非+iv依依前前列列醇醇- - -IIaIIaC CIIaIIaC C波生坦波生坦+iv依前列醇依前列醇- - -IIaIIaC CIIaIIaC C其其它它ERA或或PDE-5I+S.C.曲曲前前列列环素素IIbIIbC CIIbIIbC C其其它它ERA或或PDE-5I+其其它它前前列列环素素类似物似物IIbIIbC CIIbIIbC C动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p序贯联合治疗的用药推荐序贯联合治疗的用药推荐措施措施等等级a-水平水平bWHO-FC IIWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC III
44、WHO-FC IVWHO-FC IV马西替坦加入西地那非西替坦加入西地那非I IB BI IB BIIaIIaC C利奥西胍加入波生坦利奥西胍加入波生坦I IB BI IB BIIaIIaC CSelexipagSelexipag加入加入ERA和和/或或PDE-5idI IB BI IB BIIaIIaC C西地那非加入依前列醇西地那非加入依前列醇- - -I IB BIIaIIaB B曲曲前前列列环素素吸吸入入加加入入西西地地那那非非或或者者波波生生坦坦IIaIIaB BIIaIIaB BIIaIIaC C依洛前列素加入波生坦依洛前列素加入波生坦IIbIIbB BIIbIIbB BIIbII
45、bC C他达拉非加入波生坦他达拉非加入波生坦IIaIIaC CIIaIIaC CIIaIIaC C安安贝生坦加入西地那非生坦加入西地那非IIbIIbC CIIbIIbC CIIbIIbC C波生坦加入依前列醇波生坦加入依前列醇- - -IIbIIbC CIIbIIbC C波生坦加入西地那非波生坦加入西地那非IIbIIbC CIIbIIbC CIIbIIbC C西地那非加入波生坦西地那非加入波生坦IIbIIbC CIIbIIbC CIIbIIbC C其他双重其他双重联合合IIbIIbC CIIbIIbC CIIbIIbC C其他三重其他三重联合合IIbIIbC CIIbIIbC CIIbIIbC
46、 C利奥西胍加入西地那非或其他利奥西胍加入西地那非或其他PDE-5iIIIIIIB BIIIIIIC CIIIIIIB Bp 介入及外科手术治疗介入及外科手术治疗 经皮球囊房间隔造口术经皮球囊房间隔造口术(balloon atrial septostomy，BAS) 通过建立左右心房间的交通，产生右向左分流，可降低右心室压力，增通过建立左右心房间的交通，产生右向左分流，可降低右心室压力，增加左室前负荷和左心输出量，从而改善体循环氧气的输送和降低交感活加左室前负荷和左心输出量，从而改善体循环氧气的输送和降低交感活性。性。风险性较高，要求严格掌握适应证。风险性较高，要求严格掌握适应证。一般选择晚期
47、一般选择晚期PAH患者患者WHO功能功能III级或级或级，经过充分的内科治疗仍反级，经过充分的内科治疗仍反复出现晕厥和右心衰竭者；或用于肺移植前的过渡。复出现晕厥和右心衰竭者；或用于肺移植前的过渡。静息状态下呼吸室内空气血氧饱和度低于静息状态下呼吸室内空气血氧饱和度低于85%，右房压，右房压20mmHg者应避者应避免行免行BAS。建议在有经验的中心进行。建议在有经验的中心进行。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗p 介入及外科手术治疗介入及外科手术治疗 右心辅助装置：右心辅助装置： ECMO: 用于移植前的过渡或可经治疗恢复的过度用于移植前的过渡或可经治疗恢复的过度 肺移植和心肺联合移
48、植肺移植和心肺联合移植p指征指征心肺移植或双肺移植是药物治疗失败的心肺移植或双肺移植是药物治疗失败的PAH患者的最终选择患者的最终选择, WHO功能分级为功能分级为III级或级或级的级的IPAH患者进行了最大程度的内科和患者进行了最大程度的内科和(或或)外科治疗后，外科治疗后，疾病仍然呈进展性，是进行移植的候选对象。疾病仍然呈进展性，是进行移植的候选对象。PVOD和和PCH患者预后很差，一旦诊断就必须推荐这些患者进行移植评估。患者预后很差，一旦诊断就必须推荐这些患者进行移植评估。p手术方式手术方式接受肺移植的患者首选方法是双肺移植。接受肺移植的患者首选方法是双肺移植。简单的先天性心脏病患者在进
49、行肺移植的同时修补心脏缺损。简单的先天性心脏病患者在进行肺移植的同时修补心脏缺损。动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症p肺静脉闭塞病肺静脉闭塞病(PVOD)和肺毛细血管瘤样增生症和肺毛细血管瘤样增生症(PCH)均为罕见病，二者临床表均为罕见病，二者临床表现相似，只有病理学检查才能区别这两类疾病。由于其病理特征，临床表现和治现相似，只有病理学检查才能区别这两类疾病。由于其病理特征，临床表现和治疗策略与第一大类的其他类型肺动脉高压有显著差异，故被定为一个特殊亚类。疗策略与第一大类
50、的其他类型肺动脉高压有显著差异，故被定为一个特殊亚类。p10%左右左右IPAH最后被诊断为最后被诊断为PVOD/PCH与与IPAH相比，相比，PVOD男性易患且预后较差。男性易患且预后较差。PVOD家族性发病已有报道，可见家族性发病已有报道，可见EIF2AK4双等位基因变异，但双等位基因变异，但BMPR2基因突变基因突变少见少见pPVOD/PCH确诊依赖于临床症状、体格检查、支气管镜检查和影像学征象的联合确诊依赖于临床症状、体格检查、支气管镜检查和影像学征象的联合判断。在大多数病例中不再推荐肺活检。在遗传性病例中存在双等位基因判断。在大多数病例中不再推荐肺活检。在遗传性病例中存在双等位基因EI
51、F2AK4变异足以确诊变异足以确诊PVOD/PCH。肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症p目前尚无针对目前尚无针对PVOD/PCH的确切的治疗手段。的确切的治疗手段。p血管扩张剂，尤其是静脉注射用依前列醇因其致重度药物性肺水血管扩张剂，尤其是静脉注射用依前列醇因其致重度药物性肺水肿的高危风险必须慎用。肿的高危风险必须慎用。p肺移植是唯一能治愈肺移植是唯一能治愈PVOD和和PCH的方法。一旦确立的方法。一旦确立PVOD的诊断，的诊断，则应该尽快进行肺移植手术的评估。则应该尽快进行肺移植手术的评估。慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗推荐慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗推荐推荐
52、建推荐建议推荐推荐级别证据水平据水平有活有活动后呼吸困后呼吸困难的的PE患者患者应该考考虑是否存在是否存在CTEPHIIaIIaC C所有的所有的CTEPH患者推荐患者推荐终身抗凝治身抗凝治疗I IC C推推荐荐所所有有的的CTEPH患患者者评估估手手术的的可可能能性性，多多学学科科专家家制制定定其它治其它治疗策略策略I IC CCTEPHCTEPH患者建患者建议在深低温停循在深低温停循环下行肺下行肺动脉内膜剥脱脉内膜剥脱术I IC C被被诊断断为持持续性性或或术后后复复发的的CTEPH或或被被至至少少包包括括一一位位有有经验的的PEA专家家的的CTEPH团队判判断断为不不能能手手术的的有有症
53、症状状的的CTEPH患者，建患者，建议服用服用利奥西胍利奥西胍。I IB B被被至至少少包包括括一一位位有有经验的的PEA专家家的的CTEPH团队判判断断为不不能能手手术的有症状的的有症状的CTEPH患者可考患者可考虑超超说明使用明使用PAH治治疗药物。物。IIbIIbB B不不能能行行PEA或或风险/获益益比比较高高的的患患者者可可考考虑行行介介入入下下肺肺动脉脉球囊成形球囊成形术（BPA）。）。IIbIIbC C目前不建目前不建议在肺栓塞患者中常在肺栓塞患者中常规筛查CTEPH。IIIIIIC Cp推荐证据的水准推荐证据的水准p157C+41B+8A（206条推荐条推荐）A A级数据来自多中心数据来自多中心临床研究或床研究或荟萃分析萃分析B B级数据来自数据来自单中心中心临床研究或大型非床研究或大型非对照研究照研究C C级专家共家共识和和/或小型研究，回或小型研究，回顾性研究，注册登性研究，注册登记研究研究Thank you for your attention!
