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1、药物临床试验上的帖子：最近看到不少朋友都在关心抗肿瘤药物的临床监查问题：1. 知情同意书的签署2. 患者是否符合入排标准3. 患者的体重4. 关于访视超窗5. 检查未做6. 剂量调整7. 肿瘤评估8. 药物回收核对及用药依从性9. 禁止用药10. 合并用药11. AE12.观察周期13. 肿瘤大小测量方法14. 肿瘤试验的原始记录抗肿瘤药监查要点1. 知情同意书的签署： 肿瘤病人是有些特殊的患者人群，因为中国传统观点的影响，很 多家属并不愿意将肿瘤病人的病情让患者本人知晓，特别是在一些偏远地区更会有这样的考 虑，因此肿瘤受试者的知情同意容易出现问题，往往会出现家属代签的情况，但从GCP的 原则
2、来看，肿瘤病人并不符合代理人签署的原则。2. 患者是否符合入排标准： 肿瘤病人的病情复杂，合并疾病及合并用药都很常见，且肿 瘤病人的实验室检查及入排标准均相对复杂，监查的时候一定要仔细审核入排标准。基线检查日期需要符合试验方案的原则要求。实体瘤的靶病灶测量定严格按照方案要求，确保所测量的是同一个病灶，同一个断层，使用同一种测量方法。对于ECOG和KPS评分应理解并区别，确保在不同的文件记录中这两个评分一致。ECOG评分标准 体力状态评分标准 体力状况ECOG评分标准Zubrod-ECOG-WHO (ZPS, 5分法)级别体力状态0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1能自由走动及从事
3、轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力 活动。2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4卧床不起，生活不能自理。5死亡治疗前应该对患者一般健康状态作出评价，一般健康状态的一个重要指标是评价其活动 状态(performance status，PS)。活动状态是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐 受能力的指标。国际常用的有Karnofsky活动状态评分表。如果Kamofsky氏活动状态评分 若在40%以下，治疗反应常不佳，且往往难以耐受化疗反应。美国东部肿瘤协作组(Eastern Coo
4、perative Oncology Group, ECOG)则制定了一个较简化的活动状态评分表。将患者的活动 状态分为05共6级。一般认为活动状况3、4级的病人不适宜进行化疗。Karnofsky功能状态评分标准Karnofsky评分(KPS，百分法)体力状况评分正常，无症状和体征100能进行正常活动，有轻微症状和体征90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征80生活可自理，但不能维持正常生活工作70生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助60常需人照料50生活不能自理，需要特别照顾和帮助40生活严重不能自理30病重，需要住院和积极的支持治疗20重危，临近死亡10死亡0低于60分一般不主张进行化疗3患
5、者的体重：肿瘤的病人体重波动较大，且许多肿瘤化疗治疗的用药剂量都会受体重因素 的影响，因此在患者每一个治疗周期开始前都需要准确测量体重或者计算体表面积，监查的 时候一定要特别关注体重的变化。4关于访视超窗：受肿瘤病人观察周期多的影响，尤其是观察终点事件的多个周期的肿瘤试 验，访视超窗特别常见，启动会的培训就要特别强调这一点。CRA需要注意肿瘤受试者的 时间窗是由方案要求的疗程决定的，而不同于一般项目的基线统一时间窗的理解，另外CRA 应该尽可能在受试者入组后就把受试者的访视日期排好，该访视前提醒研究者(如因方案规 定的影响因素所造成访视时间窗的变动，需要随时进行调整)，以防患者失访或者超窗。5
6、. 检查未做： 肿瘤试验患者一般要做的检查较多，一个周期内可能有多次检查，CRA 一定要及时提醒研究者，尽量避免检查漏做的情况。特别注意方案要求和一般治疗常规习惯 不一致性的检查。6剂量调整：若方案中有剂量调整的要求，各周期治疗前一定要关注患者是否需要剂量调整， 调整多少。或者是延期治疗，直到患者某项检查达到治疗水平再开始治疗。也就是说该调整 的剂量已经该恢复治疗的时间点，都是非常需要特别注意控制的。7肿瘤评估： 肿瘤评估的时间一定要提前告知研究者,肿瘤评估是试验至关重要的一步， CR、PR、PD的结果是否需要再确认，多长时间确认。因此在肿瘤评估后一定要和研究者 沟通确认评估结果,并告知其是否
7、需要再确认以及确认的时间。对于设置有终点指标的研究， 特别需要理解方案中对重点事件的定义，并严格按照终点事件的要求来记录，病人PD出组 后还需按照方案要求进行跟踪随访，对于死亡患者，应及时记录OS。通常我们做肿瘤药物的临床试验，最关键的是设置终点指标，以前的细胞毒类药物往往以肿瘤 的客观反应为终点(也就是肿瘤病灶的大小，如CR、PR、SD及PD),现在一些新型的分子靶 向药物则多以生存受益为终点，如OS、DFS、PFS、TTP等。这些与不良事件的记录是分 开进行的，二者没有干扰(当然，死亡或与死亡相关的事件可能会记录为SAE或AE)；疾病进展(PD, progressive disease)靶
8、病灶最大径之和至少增加三20%,或出现新病灶 疾病稳定(SD, stable disease)靶病灶最大径之和缩小未达PR,或增大未达PD部分缓解(PR, partial response)靶病灶最大径之和减少三30%,至少维持4周MR： MagneticResonancelmaging 核磁共振NE： Not Evaluated未评价的，未估计的1. 5年生存率：五年生存率系指某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的比例。意义：用五年生存率表达有其一定的科学性。某种肿瘤经过治疗后，有一部分可能出现 转移和复发，其中的一部分人可能因肿瘤进入晚期而去世。转移和复发大多生在根治术后三 年之内，约
9、占80%，少部分发生在根治术后五年之内，约占10%。所以，各种肿瘤根治术 后五年内不复发，再次复发的机会就很少了，故常用五年生存率表示各种癌症的疗效。术后 五年之内，一定要巩固治疗，定期检查，防止复发，即使有转移和复发也能及早治疗。另外， 也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。2. 完全缓解(CR: Complete response)是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续 至少1个月；3. 部分缓解(PR: Partial Response)是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50%并持 续至少1个月；4. 进展(Progression )是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25%
10、，或出现新的肿瘤或可评价 的疾病有明显的进展。5. 无病生存期(Disease-free survival,DFS)的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾 病进展导致患者死亡的时间。该指标也常作为抗肿瘤药物III期临床试验的主要终点。某些 情况下，DFS与OS相比，作为终点比较难以记录，因为它要求认真随访，及时发现疾病复 发，而且肿瘤患者的死亡原因也很难确定(16)。肿瘤患者常有合并症(如，心血管病)这可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院 就诊时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈，这些相对比较容易记录。确认死亡 的日期通常几乎没有困难，并且
11、死亡的时间有其独立的因果关系。当记录至死亡之前的失访 患者，通常截止到最后一次有记录的、与患者接触的、时间。7.疾病进展时间(Time to Progression,TTP)的定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。使用TTP的潜在优点包括：与使用生存期终点相比，其所需的样本量比较少， 且随访时间比较短。另外，如果存在交叉疗效，那么TTP的差异不会被第二种治疗所掩盖。通过将影像学检查所观察到的改变，并与延迟新症状的出现或延迟症状恶化这些情况联系起 来分析，对于提高该终点的评价很有意义。使用TTP作为抗肿瘤药物试验的终点还存在很 多困难。首先，多数试验并不是盲法设计，这样就有可能将偏倚引
12、入到有关TTP的决策过 程中。第二，患者必须定期进行评价，基线和随访诊查时要完全确定所有的病变部位，而且 同样的评价技术和评价方案都要用于所有的患者，以便使TTP的判断具有充分的理由。第 三，究竟多大的差异才能确定临床意义，这个问题难以确定，因为多数指标是每2-3个月检 测1次，TTP差异的大小可能很相似。其次对缺失数据的处理和数据截止时间的决定也存在 困难。8.治疗失败的时间(Time to treatment failure,TTF )的定义是指从随机化开始至出现疾病进 展、死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。TTF的本 质是一具有综合特性的指标，所以，可造
13、成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的 产生。鉴于这种情况，TTF不常用作肿瘤III期临床试验的主要终点。9. PFS(progression-free survival)定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时 间。PFS与TTP不同之处在于PFS可包括有患者死亡时间，因而与OS有更好的相关性。 但当多数的死亡事件与肿瘤无关时，TTP则是一个可被接受的终点指标。PFS可反映肿瘤生 长，并能在得出生存期受益结果之前被评价，且不会受到后续治疗的干扰，但将其正式批准 为多个不同恶性肿瘤的生存期替代指标有一定困难。无论PFS的改善是直接还是间接地代 表临床获益，都取决于新治疗与现有有
14、效治疗比较的效应和风险-获益大小。在PFS试验设 计中需注意详细规定对PFS的评估、观察和分析方法，并仔细确定好肿瘤进展的标准，盲 法在其整个试验执行过程中非常重要，最好应有一个由影像学家和临床专家组成的独立评估 小组进行。缺失值可使得PFS分析变得复杂，因此方案应就每名受试者确定好足够的评价 访视，统计分析计划应详细说明主要分析(Primary Analysis)和一个或更多的敏感分析 (Sensitivity Aanalysises)来评价结果的可靠性。FDA建议如果之前没有缺失评价且经审核 末次影像学评价确定没有肿瘤进展，那么进展时间应确定为所观察到出现任何方面进展的最 初时间。8药物回
15、收核对及用药依从性： 肿瘤药物一般较昂贵，有些患者不愿意将剩余药物归还， 或称药物丢失，在试验前应告知研究者明确的药物管理要求，确定剩余药物及包装一定要收 回。另外，肿瘤药物一般都有一定的毒性或环境污染，剩余包装并不要求必须完整保存(比 如空白玻璃瓶)。如果有需要记录用药或其它信息的患者日记一定要由患者本人或其家属填 写，研究者不得代填。9禁止用药：因肿瘤疾病的复杂性，肿瘤方案的禁止用药一般规定的都非常严格并且设计的 类别较多，有的禁用药可能是包括某一类药而不是具体某个品种， CRA 一定要在试验开始 前搞清楚哪些药物是属于此类，并将药物的商品名和通用名对应起来，有些药物可能会有多 个商品名。
16、另外注意一些中药。10. 合并用药：肿瘤病人复杂的病情非常容易导致合并用药的发生，在很多方案中可能会规 定有些合并用药是在试验开始前多久可以用，或者是用药不超过多少天，CRA在监查过程 中一定要注意合并用药开始和结束的时间，结合临时医嘱和长期医嘱进行判断。11. AE：肿瘤患者AE的发生很多，像头痛、恶心、腹泻等，病程记录里均会有记录，CRA 一定要仔细查看病程记录，并核对 CRF 中的 AE 记录是否有遗漏。 AE 的分级、发生 的时间、转归和缓解时间以及采取的治疗措施均需记录，并且需要确保CRF中的分级记录 在原始记录中可查并且保持一致。建议CRA自备一份不良反应分级标准。12观察周期：肿瘤项目
