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1、生产设备清洁验证验风险评估增禄制药有限公司风险评估生产设备清洁验证验证范围和程度本标准起草人：本标准审核人： 本标准批准人：本标准批准发布日期：年 月 日 生效日期： 年 月 日1.概述 本公司为中药制剂生产企业，制剂剂型为丸剂（浓缩丸、水丸），主要品种为六味地黄丸、开胸顺气丸等。生产所用设备主要分 为前处理设备和制剂设备。为确保产品质量，生产设备清洁规程需经过验证。验证的范围和程度通过风险评估来确定。2.风险评估工具应用失败模式效果分析，对风险发生的频率、严重性和可测性进行确认。根据风险大小分值为1 分至5 分，分值越高，风险越大。 严重性以鉴别、检查、含量中分数高者计。失败风险得分为各项得
2、分的乘积。总分超过 36 分为高风险，设备必须经过确认。3活性残留风险项分析如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适 当的方法检验的限度标准。目前企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：1）以目检为依据的限度。2）化学残留可接受限度。3） 微生物残留可接受限度。3.1 以目检为依据的限度若设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低于 4ug/cm2 的残留。目测要求不得有可见的残留物，在每 次清洗完后都必须进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准。32 化学残留可接受限
3、度：最低日治疗剂量的 1/1000依据药物的生物学活性数据一一最低日治疗剂量(MTDD)确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。一般取最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000为残留物限度。可以认为即使存在很大的个体差异，该残留量也不会对人体产生药理反应。我厂产品为六味浓缩 丸系列及开胸顺气丸等水丸成方制剂，其中六味地黄丸(浓缩丸)批量大，且在浓缩丸剂中最具代表性，开胸顺气丸(水丸)批量小 作为水丸制剂具有代表性，因此选定这两种产品做为验证产品。一般表面残留物总量限度计算公式：L =( MTDD / 1000) X (N / MDD )1 / 1000abbMTDD a 清洗前产品最小每日给药剂
4、量Nb 清洗后产品的批量MDD 清洗后产品的最大日给药剂量b验证产品情况产品名称最小日剂量MTDD最大日剂量MDD最小批量八味地黄丸（浓缩丸）3 X 1.44g X 0.93=4.0g3 X 1.44g X 1.07=4.6g401760g开胸顺气丸（水丸）1X3g=3g2X9g=18g51336g六味地黄丸（浓缩丸）和开胸顺气丸（水丸）共用的设备内表面积估算设备名称内表面积cm2粉碎机组25000万向混合机35000槽型混合机10000炼药机4000制丸机4000微波干燥灭菌机240000晾丸机100000打光机60000数片机10000合计面积488000六味地黄丸（浓缩丸）在设备表面中的
5、最小残留总量计算：L =(4.0 gFlOOO) x (51336 gF18 g)=11.4 g1 / 1000六味开胸顺气丸（水丸）在设备表面中的最小残留总量计算：L =（3 gFlOOO） x （401760 gF4.6 g）=262g1 / 1000开胸六味地黄丸（浓缩丸）在设备单位内表面的最大残留限度二LF488000cm2=n.4 gF488000cm2=23.4 ug/cm21 / 1000六味开胸顺气丸（水丸）在设备内表面的最大残留限度二LF488000cm2=262 gF488000cm2=536.9 ug/cm21 / 1000开胸通过计算可以很明显的看出：无论是六味地黄丸（
6、浓缩丸）还是开胸顺气丸（水丸）在设备单位内表面的最大残留限度都远大于目检能发现低于 4ug/cm2 的残留的限度，也就证明了以目检为依据的限度标准可以保证残留物在化学残留可接受限度内，从而有效的避免六味地黄丸（浓缩丸）和开胸顺气丸（水丸）交叉污染，保证患者用药安全。因此在设备清洁验证中活性残留采用目检法。4. 质量风险评估及结果设备名称风险项发生频率可测性严重性总分确认程度效果效期活性残留目检电导率微生物活性残留槽型混合机4444164VVV炼药机4444164VVV制丸机4444164VVV撒粉机4444164VVV真空转料机4444164VVV四级分离器4444164VVV微波干燥灭菌机按
7、照4444164VV晾丸机清洁规程4444164VVV卧式丸剂筛选机清洁后未4444164VVV挑拣台达到清洁4444164VVV糖衣机要求，在4444164VVV理瓶机有效期内 未保持清 洁状态。3333127VV数片机3333127VV铝箔封口机3333127VV旋盖机3333127VV多功能提取罐3333127V二效节能浓缩器3333127V粉碎机组3333127VVV万向混合机3333127VVV清洁用工具222218物料桶222218履带式烘干机222218洗药机222218目选挑拣台222218设备名称风险项发生频率可测性效果效期活性残留总分目检电导率微生物活性残留严重性确认程度注：低风险：18中等风险：936高风险：37125
