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1、前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律 的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢 机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可 以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国内外在创新研制过程中，药 物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。 药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结 合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上， 建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进 行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物
2、和人体试验，了解其药物代谢动力 学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物 代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设药物代谢动力学课程教学已有 二十多年历史，本书是在原药物动力学教学讲义基础，经多年修正、拓展 而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在 新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动 力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此， 本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、
3、硕士生教材使用，也可作 为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。 编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉 内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在 创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已 成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论 及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力 学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的 药物代谢动力学体外
4、研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物 代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用 度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、 生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动 力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作 为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书.1目录第一章药物代谢动力学概述一、什么是药物代谢和动力学二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系第二章药物体内转运第一节概述第二节药物跨
5、膜转运及其影响因素一、生物膜二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收一、药物在胃肠道中吸收二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布一、药物的分布及其影响因素二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法三、药物在特殊屏障中转运 第五节药物的排泄一、肾排泄三、粪排泄 四、其它途径第六节多药耐药与外排转运载体一、多药耐药现象二、P-糖蛋白2三、多药耐药相关蛋白四、乳腺癌耐药蛋白第三章药物的代谢研究第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化一. 药物代谢方式二. 药物经生物转化后的活性变化第二节药物代谢部位和代谢酶一. 药物在肝脏的代谢及其代谢酶二. 药物的肝外代谢及其代谢酶第三节影响药物代谢的因素一. 代谢相互作用
6、二. 种属差异性三. 年龄和性别差异四. 遗传变异性五. 病理状态第四节药物代谢研究常用的方法一. 药物体内代谢研究法二. 药物体外谢研究第四节药物代谢研究在新药研发中的作用一药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选二. 药物代谢与药物的毒性评价三. 药物代谢研究与药物的代谢相互作用第四章经典的房室模型理论第一节房室模型及其基本原理一. 房室模型及其动力学特征二. 拉普拉氏变换三. 房室模型的判别和选择四. 药动学参数的生理及临床意义第二节一房室模型一. 单剂量给药动力学二. 多剂量给药动力学第三节多室模型一. 单剂量给药动力学二. 多剂量给药动力学第五章非线性药物动力学第一节非线性药物消除一、非
7、线性药物动力学的表达方法二、动力学特征三、非线性药物动力学的鉴别方法四、ti/2和AUC与C0间的关系第二节米氏参数的估算方法第三节非线性药物消除的个体化给药第四节非线性药物吸收一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究1二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究第五节非线性药动学的研究进展一、最近新发现的一些非线性消除的药物二、其它因素引起的药物非线性消除现象三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用四、药物的非线性结合研究第六章非房室模型的统计矩方法一、各阶统计矩定义以及计算公式二、生物利用度三、清除率四、MRT和半衰期的相互关系五、吸收动力学六、稳态表观分布容积七、代谢分数求算八
8、、稳态浓度的计算九、预估到达稳态浓度的时间十、非房室模型和房室模型的优缺点比较.i十一、附录：非连续取样AUC变异的计算第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价第一节药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数四、影响生物利用度的因素五、生物利用度的分类第二节生物利用度及生物等效性试验原则和方法一、受试者的选择二、受试者的例数三、参比试剂选择四、试验设计五、数据分析第三节.生物等效性评价的统计学方法一、方差分析二、双单侧t检验法三、（1-2a） %置信区间
9、法四、Wilcoxon方法五、研究功效（power of study）六、实例第四节.缓控释制剂的生物等效性评价一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容二、缓控释制剂的评价第五节个体生物等效性评价和群体生物等效性简介一、问题的提出二、试验设计三、统计模型四、个体生物等效性的评价五、群体生物等效性的计算六、群体等效性，个体等效性以及平均等效性的关系第八章临床药物动力学第一节临床药物动力学研究的目的和意义一. 临床药物动力学的基本概念及其研究目的二. 哪些药物需要进行血药浓度监测三. 血药浓度变化的影响因素四. 临床药物动力学的研究内容和研究方法第二节特殊人群的药物动力学一. 在老年人中的药物动力学
10、二. 在儿童中的药物动力学三. 在肝功能不全病人中的药物动力学四. 在肾功能不全病人中的药物动力学第三节新药的临床药物动力学研究的原则和方法一研究的目的和意义二. 临床试验应遵循的原则三. 试验设计第四节群体药物动力学一. 关于群体药物动力学的基本概念二. 群体药动学参数的估算方法分类三. 非线性混合效应模型法（NONMEM法）四. 非参数期望极大值法（NPEM法）五. 个体给药方案的制定一Bayesian法 第五节临床血药浓度监测一. 基本原理二. 肌酐清除率的测定方法三. 给药剂量的调整方法第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第一节概述第二节药效学模型一. 药效指标的选择二. 血药浓度-
11、效应曲线的类型三. 药效学模型第三节药动学与药效学结合模型一、药动学与药效学结合模型的理论基础二、效应室的归属三、一房室PK-PD模型四、二房室PK-PD模型五、药动学和药效学参数的估算方法及其意义第四节药动学与药效学结合模型的应用一. 药物的药动学与药效学结合研究二. 药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究三. 药物的药动学和药效学相互作用研究第十章生理药物代谢动力学模型及其实践第一节概述一、生理药物代谢动力学模型的发展二、生理药物代谢动力学模型的基础第二节药物在组织中的命运一、药物清除模型及清除率一）肝脏清除二）胆汁清除三）肾清除二、分布三、生理药物代谢动力学模型参数的来源一）生理学和
12、解剖学参数二）组织/血浆中药物浓度比Kp测定三）药物的清除率四）其它参数第三节整体生理药物代谢动力学模型的建立一、收集资料二、整体生理药物代谢动力学模型三、物质平衡方程四、组织中药物浓度预测五、模型的验证和修订第四节 种属间比放（Species scaling）一、生理药物代谢动力学模型二、异速增大方程第五节生理药物代谢动力学模型的应用一、在新药研制中的应用一）体外代谢结果预测药物在体的清除率二）表观分布容积（Vd）的预测三）在临床试验中的初始剂量的确定二. 在毒理学研究中的应用一）毒性暴露剂量的确定二）靶组织浓度预测第十一章手性药物的药物代谢动力学第一节概述第二节手性药物的生物活性一、手性药
13、物的作用模式二、手性排斥、静态手性和手性易化三、手性药物的生物活性类型第二节药物代谢动力学立体选择性一、药物吸收二、分布三、药物代谢四、排泄第三节临床用药复杂和对新药研究的影响一、体内外对映体优/劣活性比的比较二、临床血药浓度与效应关系的复杂性三、临床药物代谢动力学与血药浓度检测中的复杂性四、动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性。第十二章新药临床前药物代谢动力学研究第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 第二节新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法一. 临床前药动学研究试验设计的基本原则二. 临床前药动学研究方法和内容第三节生物样品分析技术的特点与要求一. 生物样品分析方法的特
14、点二. 生物样品分析方法的基本概念第四节新的缓、控释制剂的临床前研究的内容与方法一研究的目的和意义二. 实验设计的基本原则三. 研究的内容和方法第十三章药动学数据的曲线拟合以及常用软件一、最小二乘法的一般原理二、非线性最小二乘法算法的比较三、估算药代动力学参数中的若干问题四、曲线拟合的影响因素五、目前常用计算机药动学数据拟合程序第一章概述一、什么是药物代谢动力学药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应， 包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学 (pharmacodynamics)和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包 括药物的吸收(Absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排 泄(excretion)，即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物(包括外来化 学物质)在生物体内吸收、分布、排泄和代谢(简称体内过程)规律的一门学科。 随着细胞生物学和分子生物学发展，药物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有 了长足的发展。通过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性 更高、更安全的新药。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学
