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1、本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓释制剂 及其制备方法。所述的托吡酯缓释制剂由缓释颗粒加 制剂辅料制备得到，缓释颗粒包括15-30%托吡酯、 30-60%离子交换树脂、12-25%浸渍剂、5-15%缓释 包衣材料。本发明提供的托吡酯缓释制剂，具有平稳 而有效的血药浓度，低于速释制剂峰浓度，而高于速 释制剂峰谷浓度，减少了副反应的发生率，很好的控 制癫痫的发作。服药一天一次，同时采用离子交换技 术，可以掩盖托吡酯的不良口味，提高了患者的适应 性，也将会受到医生和患者的欢迎。托吡酯缓释制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓 释制剂及其制备方法。背景技术000
2、2托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢 氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶 于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9. 8 mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3，熔点： 125-126。0003其化学名：为2, 3:4, 5-双-0 _（1_甲基亚乙 基）_0-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式 =C12H21NO8S,分子量：339. 36。0005目前上市的产品主要是托吡酯的普通胶囊和普 通片剂，口服给药后迅速崩解，托吡酯可迅速、完全 地被吸收。健康受试者口服托吡酯100 mg后，可在 2小时达到平均血浆峰值浓度（Cmax）,为I. 5 p g/mL。 由于托卩比酯
3、普通制剂中药物被迅速吸收而且血药浓 度升高，血药浓度波动较大，导致不良反应的发生， 且每日给药2次，给患者带来了不便。0006抗癫痫类药物血药浓度波动可能会导致峰浓 度癫痫病人副反应增加，或者在下一个剂量给药前， 处于峰谷浓度是癫痫发作。0007将托吡酯开发成缓释制剂，提供平稳的血药浓 度，减小波动，减少给药次数，给患者带来了方便， 也将会受到医生的欢迎。采用二次粒子来进行制备，其中所述二次粒子是通过 固体分散法，采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可 接受的盐颗粒化（初次制粒），以及进一步通过干法或 湿法制粒，采用缓释材料将所述颗粒颗粒化（二次制粒） 来获得。所采用的固体分散法是熔融法，需要加热
4、温 度过高，容易使药物和载体分解等不足。技术方案托吡酯缓释制剂，由缓释颗粒加制剂辅料制备得到， 缓释颗粒包括15-30%托吡酯、30-60%离子交换树脂、 12-25%浸溃剂、5-15%缓释包衣材料。0013所述的浸溃剂是聚乙二醇。0014所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、聚丙烯树 脂共聚物中的一种或多种混合。0015所述的托吡 酯缓释制剂为托吡酯缓释片剂、托吡酯缓释胶囊和托 吡酯缓释干混悬剂。0016所述的缓释片剂包括50-70%缓释颗粒、25-45% 填充剂、05-5%润滑剂。0017所述的缓释干混悬剂包括20-35%缓释颗粒、60-75%填充剂、01-5%助悬剂、O. 1-10%矫味剂、O
5、. 1-5%pH调节剂。0018本发明还公开托吡酯缓释制剂的制备方法，该 方法包括托吡酯缓释颗粒的制备：(O制备药物树脂复 合物：首先配制托吡酯药物溶液，然后加入离子交换 树脂搅拌，进行离子交换，交换结束后过滤，使用去 离子水洗去游离药物，干燥，即得药物树脂复合物；(2) 聚乙二醇浸溃处理：向药物树脂复合物中加入聚乙 二醇水溶液，搅拌均匀，干燥；(3) 缓释包衣得缓释颗粒：采用流化床工艺进行缓释层 包衣，得到缓释颗粒。0019所述的离子交换树脂为聚磺苯乙烯钠离子交 换树脂。0020本发明提供的托吡酯缓释制剂，具有平稳而有 效的血药浓度，低于速释制剂峰浓度，而高于速释制 剂峰谷浓度，减少了副反应
6、的发生率，很好的控制癫 痫的发作。服药一天一次，同时采用离子交换技术， 可以掩盖托吡酯的不良口味，提高了患者的适应性， 也将会受到医生和患者的欢迎。0021而且本发明托吡酯缓释制剂在制备过程中采 用了离子交换树脂，有效地对托吡酯进行了掩味，去 掉托吡酯的本身的苦味，提高了患者的依从性。具体操作步骤 方法一制备托吡酯缓释干混悬剂托吡酯200g聚磺苯乙烯钠离子交换树脂400g聚乙二醇168g乙基纤维素76. 8g蔗糖 2053. 2g黄原胶24g柠檬酸18g微粉硅胶30g香精30g制成1000袋制备过程：1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中, 加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换
7、树脂, 继续搅拌l_12h，静置，过滤，干燥； 2、药物树脂复合物PEG浸溃处理，干燥;3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙 醇中，备用；4、采用流化床进行包衣，得到缓释颗 粒；5、蔗糖、柠檬酸分别粉碎过80目，微粉硅胶过80 目；6、蔗糖、柠檬酸、黄原胶混合均匀，采用95%乙醇 制粒，干燥后50目整粒，得辅料颗粒；7、缓释颗粒与辅料颗粒、微粉硅胶混合均匀；&根据含量进行分装。0024本实施例制备得到的托吡酯缓释干混悬剂，不 仅能有效的去除托吡酯的不良味道，适合老人小孩服 用，而且具有平稳而有效的血药浓度，减少副反应的 发生率，很好的控制癫痫的发作。方法二托吡酯缓释胶囊剂托吡酯20
8、0g聚磺苯乙烯钠离子交换树脂400g聚乙二醇168g乙基纤维素76. 8g微晶纤维素80g微粉硅胶9. 2g制成1000粒制备过程：1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中, 加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换树脂, 继续搅拌l_12h,静置，过滤，干燥；2、药物树脂复合物PEG浸溃处理，干燥；3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙 醇中，备用；4、采用流化床进行包衣，得到缓释颗粒；5、将缓释颗粒与微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀；6、填充胶囊，即得。方法三制备托吡酯缓释片剂托吡酯200g聚磺苯乙烯钠离子交换树脂400g聚乙二醇168g乙基纤维素76. 8g微晶纤维素80g交联羧甲基纤维素钠IOg硬脂酸镁9g制成1000粒制备过程：1、制备药物树脂复合物，将托吡酯加入一定量的水中, 加热使其溶解，然后加入聚磺苯乙烯钠离子交换树脂, 继续搅拌l-12h，静置，过滤，干燥；2、药物树脂复合物PEG浸溃处理，干燥；3、配制包衣液，将乙基纤维素溶于一定量的95%乙 醇中，备用；4、米用流化床进行包衣，得到缓释颗粒；5、将缓 释颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸 镁混合均匀； 6、根据含量压片，即得。
