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1、9种最常见原料药晶型检测方法9 种最常见的原料药晶型检测方法写在前面 药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。研究药物晶型的手段有很多种，今天咱们就其中的几种进展讨论。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体构造，稳定性，可消费性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。假如没有很好的评估并选择最正确的药物晶型进展研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受宏大的经济损失，假如上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为沉重。因此，药物晶型研究和药物固态研
2、发在制药业具有举足轻重的意义。_ _- - 射线衍射法_ _- - ray diffraction _-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型构造，测定晶胞参数如原子间的间隔 、环平面的间隔 、双面夹角等，还可用于不同晶型的比拟。_-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的 鉴别及 纯度检查，后者主要用于 分子量和 晶体构造的测定。1 单晶衍射 单晶衍射是国际上公认确实证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定 结晶构型和 分子排列，到达对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结
3、晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系确实认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。2 粉末衍射 粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是 众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末 _-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意 粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意 研磨过筛时不可发生晶型的转变。红外吸收光谱法 不同
4、晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于 药物多晶型研究。红外光谱法常用的样品制备方法有 KBr 压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法attenuated total reflection, ATR等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进展药物晶型测定时多采用 石蜡油糊法，或采用法 扩散反射红外傅里叶变化光谱法DRIFT。红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱一样或差异不大的药物，红外光谱就难以区分了，而且有时图谱的
5、差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析p 结果偏向。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。熔点法和显微镜法 如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热载台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等 热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进展熔点测定可初步断定药物 是否存在多晶现象。部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差异，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定
6、性关系。假如两种晶型熔点相差不到 1时，那么这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。热分析p 法不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析p 法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析p 曲线来判断药物晶型的异同。热分析p 法主要包括差示扫描量热法、差热分析p 法和热重分析p 法。1 差示扫描量热法differential scanning calorimeter, DSCDSC 是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物常用 alpha;-Al2O3之间的 能量差随温度
7、变化的一种技术。DSC 多用于分析p 样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。2 差热分析p 法differential thermal analysis, DTADTA 和 DSC 较为相似，所不同的是，DTA 是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来断定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线，因此 DTA 是物质物理特性分析p 的一种重要手段。3 热重分析p 法thermogravimetric analysis, TGATGA 是在程序控制下，测定物质的 质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中 含结晶水或 结晶溶剂的情况，从而可快
8、速区分无水晶型与假多晶型。热分析p 法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析p 中较为常用。偏光显微镜法 偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的构造外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的 起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的 分析p 镜(又称上偏光镜)。两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光转换成正交偏光。正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进展。由于晶体构造不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转 360 时，那么晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时
9、晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的构造，具有特殊的鉴定作用。核磁共振法不同晶型构造中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其 13C-NMR 谱图不同，通过对不同晶型图谱的比照，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与晶型的 13C-NMR 比拟，也可获得测试样品的 详细晶型。尤其是近年来出现的固态 13C-NMR、高效质子去耦合、穿插极化(CP)、幻角自旋(CA
10、S)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的 13C-NMR谱，这种谱图能给出有关 动力学和 部分化学环境的详细原子程度的信息，因此利这种高分辨率的 13C-NMR 谱图可进展 多晶型的混晶分析p 以及某种特征晶型的测定。扫描隧道显微镜法扫描隧道显微镜可以直接观察到晶体外表上的 单个原子及其排列状态，并可以研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子构造、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此 STM 用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。溶解度方法如前所叙，药物的不同晶型的 自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之那么小。在理论中
11、常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度Cs-温度T曲线。通过测定 Cs-T 曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度Tp药物多晶型计算机辅助预测近年来，随着计算机技术的开展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。例如，在固体药物构造的前提下，运用商业程序 Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体构造和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同干净条件下的最可能生成的晶型。但该方法在药物中的成功率目前还较低。其他 除上述常见的的几种方法外，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进展不同晶型确实定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微构造认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质，因此，不同测试手段的综合运用，可到达对药物晶型的全面认识。近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种表达。第 页 共 页
