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1、药物警戒快讯2007年9月6日第12期（总第43期）内容提要美国众议院通过修订法案加强上市后药品安全监管研究发现抗抑郁药与多数出生缺陷无关EMEA完成对重组凝血因子产品产生抗体风险的评估美国将减少对透析患者使用促红细胞生成素的医疗补偿NICE关于促红细胞生成素的指南再次更新国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心美国众议院通过修订法案加强上市后药品安全监管2007年7月11日，美国众议院以403：16票通过了“处方药使用者费用法案”的更新草案，希望赋予美国食品药品管理局（FDA）新的权力。根据这项法案，FDA有权强制性要求制药公司对上市后产品展开研究，或者在药品出现新的安全性
2、问题时要求对药品说明进行修改。而在目前情况下，FDA只能非强制性要求制药公司采取这样的行动，其结果可能是FDA与制药公司之间旷日持久的谈判。立法人员表示，之所以要求采取上述安全改革措施，是因为FDA在已经发现药物存在有害副作用时，未能有效地作出反应。制药行业和消费者团体对这项法案表示支持。根据该法案，制药公司如果违抗FDA关于更改药品说明书和开展上市后研究等命令，每次可能会面临不超过25万美元的罚款，如果在一个程序上出现多次违抗现象，罚金可能高达5000万美元。今年5月，美国参议院通过了一项类似的药品安全法案。不过，参议院和众议院分别通过的法案在某些条款上存在差异。因此，这项法案在提交布什总统
3、前，参众两院必须通过商谈解决这些差异。（Scrip No 3272, 医药经济报 2007年7月20日）EMEA完成对重组凝血因子产品产生抗体风险的评估2007年7月31日，欧洲药品监管局（EMEA）发布信息称，已完成对重组凝血因子（recombinant factor ）产品产生抗体风险的评估。重组凝血因子（以下简称“F”）产品用于预防及控制A型血友病患者出血。而此治疗的主要不良事件是出血得不到有效控制，这与患者体内产生F的抗体有关。在严重的血友病患者体内产生抗体的风险高于中度或轻度患者。（见药物警戒快讯2005年第17期）对于以前未接受过凝血因子治疗的患者，抗体的产生是免疫系统对外源性蛋白
4、的自然应答。但在多次接受注射或以前定期使用凝血因子治疗的患者中，抗体的出现可能归因于个别F产品的特有性质。2005年10月EMEA曾发布了对F产品和抗体产生风险的初步评估结果。2006年又召开了专家会，并公布了评估报告。目前已完成了对自2003年以来收集的数据的最终的评估，结论如下：? l 根据已有的数据，无法预计和比较不同的重组凝血因子产生抗体的发生率。ll 曾接受过凝血因子治疗超过100天，且由一种F更换为另一种F的患者，有再次产生（复发）低滴度F抗体的趋势。由于只有一少部分病例在转换之前没有产生抗体，因此无法确定这种抗体的产生是因为复发还是因为更换了药品。ll 已确定的使用F产品治疗的方
5、案无需改变。然而，在各类F的药品特性摘要（SPC）中，针对抗体的产生增加了以下警告：“对于曾接受过重组凝血因子药品治疗超过100天或以前产生过抗体的患者，在由一种重组凝血因子更换为另一种后，抗体（低滴度）再次出现。”l l 为取得F抗体产生发生率的可靠数据，所有获得F上市许可的公司都应遵照专家会议的建议对此进行进一步的研究，并考虑修改重组凝血因子和IX产品的临床研究指导说明。ll 患者和血友病中心的合作对于监测并记录在血友病患者中产生抗体的详细信息十分重要。医护员和患者可以按照最新的建议和指南，通过注册登记以及上市后监测计划获取更多关于F抗体产生的数据。ll 由于血源凝血因子产品不是本次评估的
6、重点，因此尚未得出此类药品抗体产生的相关结论。患者应继续接受治疗并谨遵医嘱。如常规剂量的重组凝血因子 F药品无法止血，请立即咨询医生。（EMEA网站）研究发现抗抑郁药与多数出生缺陷无关两项新的病例对照研究发现，孕妇使用5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药（SSRIs），尽管个别药品（包括舍曲林、帕罗西汀）可增加罕见畸形的发生风险，但该类药总体出生缺陷及心脏异常风险并未升高。 两项研究发表在2007年6月28日的新英格兰医学杂志上。这两项研究调查了出生缺陷与妊娠前和妊娠头3个月使用SSRIs的相关性，研究都没有发现总体SSRIs与心脏畸形有显著相关性。然而几年前，当流行病学研究提示帕罗西汀（葛兰素史
7、克）与心血管异常可能相关时，抗抑郁药致畸风险曾引起公众极大的关注（见药物警戒快讯2005年第13期）。一项研究由加拿大温哥华不列颠哥伦比亚学院的Sura Alwan与美国疾病控制预防中心的研究人员联合开展。研究人员获得了19972002年间9622个有严重出生缺陷的婴儿和4092个对照婴儿的数据，对这些婴儿的母亲完成了有关在怀孕前和怀孕期间暴露于危险因素（包括药品）的电话调查。研究发现，母亲使用SSRIs与先天性心脏缺陷和大多数出生缺陷无明显相关性， 但个别药品与无脑畸形、颅缝早闭和脐膨出有关。作者称，“研究没有表明总体出生缺陷风险升高，而仅有一小部分畸形病例暴露于SSRI，其绝对风险较出生缺
8、陷的背景发生风险要低。”该结果与波士顿大学Slone流行病学中心Carol Louik博士和麻省总医院哈佛大学研究人员的研究结果部分一致。Louik等调查了9849个有出生缺陷的婴儿和5860个无出生缺陷的儿童母亲妊娠头3个月使用SSRIs和出生缺陷的相关性。SSRIs的总体使用与颅缝早闭、脐膨出和心脏缺陷之间无明显的相关性。然而，个别抗抑郁药被发现与某些出生缺陷间存在显著相关性。例如，舍曲林（辉瑞公司）与脐膨出和中间隔缺陷风险升高有关。两项研究都发现帕罗西汀与右室流出道梗阻（right ventricular outflow tract obstruction）有关。麻省的研究者称，某些抗抑
9、郁药和出生缺陷的相关性以前未曾报道过，应进行更深入的研究，包括帕罗西汀与神经管缺陷、畸形足，舍曲林与肛门闭锁和短肢缺陷。据麻省总医院的Michael Green博士说，先天性心脏畸形的发生率约为7，右室流出道损害的发生率更低。因此，即使在子宫内暴露于帕罗西汀，右室流出道损害的绝对发生率不可能会超过1%，总体心脏缺陷的发生率不可能会超过2%。无论SSRIs作为一类药，还是个别药品，都不会成为类似沙利度胺或异维A酸一样的致畸物。 （Scrip No 3274）美国将减少对透析患者使用促红细胞生成素的医疗补偿美国医疗保险机构正采取新的措施，以减少末期肾病（ESRD）患者过量使用促红细胞生成素类药品（
10、ESAs）。2007年6月26日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）执行主任莱斯利诺沃克向国会宣布，如果为连续3个月或以上血红蛋白浓度超过39%的患者进行透析，CMS向透析供应商提供的ESA医疗补助将减少50%。 此项费用的调整是立法管理人员对ESAs加强监管的部分举措，旨在减少治疗贫血药品的过量使用和不当使用。今年，美国的阿法依泊汀（包括安进公司的Epogen和强生公司的Procrit）说明书中已经增加了黑框警告，说明此类药品的严重副作用。同时这也成为FDA肿瘤药品咨询小组会议讨论的主题，建议进一步修改药品说明书以及增加对癌症患者的用药限制。CMS还提出了新的关于ESA用于治疗癌症的限
11、制范围，并将在8月中旬做出最终决定。国会成员和决策人员也很关注医疗补助的调整，这一调整将从根本上改变如何对用于透析的ESAs提供补助。目前，末期肾病患者使用ESAs的费用由Medicare补助,不包括在其他医疗服务之内，但与其他ESRD药品一样正趋向于“包裹”补助（“bundle” reimbursement）。CMS实行核保监管政策时，诺沃克发布的关于对血红蛋白浓度长期偏高的患者所使用的ESA减少50%的医疗补偿的宣告在去年就立刻开始实行。按此规定，当患者的血红蛋白浓度超过39%或13g/dl时，透析供应商就必须在核保单上说明： ESAs用量已缩减或补助费用降低25%。 该监管政策受到一些立
12、法人员的批评，他们声称此项举措会促使透析供应商会增加用药剂量，直至患者的血红蛋白浓度达到13g/dl。由于临床试验显示，血红蛋白浓度超过12g/dl的患者使用ESAs会增加死亡和严重心血管疾病的风险，因此在FDA批准的ESAs说明书中，血红蛋白浓度的最高上限为12g/dl。诺沃克女士对此进行了辩护：这并非鼓励透析供应商增加药剂而使血红蛋白浓度超过12g/dl，这仅仅是一个界限，说明在何种情况下补助会减少。诺沃克表示，在短期内达到血红蛋白浓度标准很难，但花二至六周就能改变。诺沃克表示，CMS回顾了此次核保监管制度的效果，并看到在减少用药剂量方面已经有了一些改善。但医保机构仍对那些连续3个月或以上
13、血红蛋白浓度超过39%的5%的患者心存担忧。CMS正准备向议会提交一份ESAs“包裹”补助的可行性报告，很多人相信，这将减少药品的过量使用。议会必须通过立法来调整ESA补助，使其与其他ESRD治疗补助一起进行包裹式支付。立法者和其他联邦实体似乎对此调整都给予大力支持，包括美国联邦会计总署（GAO）和医疗保险补助咨询委员会，他们表示“包裹”补助体系将更大的发挥医保补助的作用。加州民主党人士、众议院筹款委员会健康小组主席Pete Stark说，目前医保补助体系“促使ESAs的大量使用，不仅导致健康风险，而且增加了纳税人和受益人的成本”。Stark先生指出，透析所使用的ESAs激增，1991年至20
14、04年为ESRD患者使用的Epogen所支出的费用由$2.45亿增加到$20亿，增幅达716%。GAO也表示，Epogen是医保B类药品中支出费用最高的药品。安进公司的产品Epogen和Aranesp（不包括强生的Procrit）是已经上市的透析用药。对于如此多的ESRD使用限制，安进公司进行了反击。该公司官员并未在众议院聆讯时发表声明，而是递交了书面声明，支持维护目前的医保补助制度。安进公司宣称，“目前的ESRD补助体系基于最有效的科学证据和使用数据之上，似乎没有具有说服力的政策或临床理论来支持对其所进行的重大调整。” 安进公司表示，现行的CMS核保监管制度以及针对用药剂量不当、修改药品说明
15、书的经济处罚已经让更多的肾外科医师在患者血红蛋白浓度超过12g/dl的情况减少了Epogen的用量。截至2007年4月，血红蛋白浓度超过13g/dl的81%的患者在30天内都减少了用药剂量，而直至2005年年底只有72%。自3月份 ESA药品说明书增加了黑框警告后，更多患者减少了药量。安进辩解说，一段时间以来，Epogen的医保单位支出已经降低，从1994年至2004年的$10/1000u降至2007年7月的$9.10/1000u。自去年医保补助规定生效后，Epogen的单位支出几乎降低了7%。Stark先生驳回了安进公司的辩解，认为这是“行业炒作”。 Stark先生说，“这证明减少Epoge
16、n的用量会带来更多效果。很明显，我一直所说的都是对的，医药业只有在我们强制它们去做正确的事并使他们无法为盈利而滥用药品时才会做出回应。”（SCRIP No3272）NICE关于促红细胞生成素的指南再次更新 英国国家健康与临床优化研究所（NICE）再次修改关于癌症治疗引发贫血症的指南草案，仍然声明促红细胞生成素类似物并非经济有效的治疗方法，应该仅限于特殊情况下的使用。NICE负责评估英格兰和威尔士的国家健康服务医疗技术，该所接到上诉委员会通知，要求重新审议去年9月做出的最终评审决定中的一些问题。评审委员会在本周签署的新草案中陈述了上诉委员会的顾虑，但该指南的主要内容仍未改变：不建议使用阿法依泊汀（杨森制药的Eprex）、贝塔
