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1、河南科技大学毕 业 设 计（论 文） 设计合成一个含噻二唑活性基团的苦参碱类化合物姓 名 黄 晓 博 院 （系） 林 学 院 专 业 植 物 保 护 指导教师 车 志 平 徐晖 教授2015年 6 月 8 日设计合成一个含噻二唑活性基团的苦参碱类化合物摘 要植物源农药具有低毒、易降解、对环境和非靶标生物安全、有害生物不易产生抗药性等优点而成为当今农药研发的热点。以植物源天然产物为先导化合物，对其结构进行修饰和改造，以发现活性更高的衍生物是新农药创制的一条非常重要的途径，也是当前植物源农药研究领域的主流。众所周知，在天然化合物分子中引入杂原子或杂环能显著提高其生物活性，该方法是农药创制的有效途径
2、之一。苦参碱是从中药材苦参中提取出来的一种主要的生物碱，由于其具有广谱的生物活性而被广泛应用于医药和农药领域。噻二唑基团具有良好的农用活性而受到人们的普遍关注。鉴于此，本课题利用拼合原理，以植物源天然活性化合物苦参碱为先导化合物，通过水解、酯化、酰基化等反应，在母体化合物上引入噻二唑杂环，设计合成了一个含有噻二唑活性基团的苦参碱类化合物，经核磁共振氢（1H-NMR）表征该化合物的结构，1H-NMR谱图信息表明，其结构与预期相符。由于苦参碱分子极性较大，给化合物的合成与分离带来诸多困难。本研究不仅合成了目标化合物，而且优化了反应条件和后处理方法，提高了产率，达到了较好的分离纯化目的。关键词：苦参
3、碱；结构修饰；噻二唑；合成DESIGNANDSYNTHESISAMATRINECOMPOUND CONTAININGAN ACTIVE GROUP OF THIADIAZOLEABSTRACTBotanical pesticides have many advantages, such as low toxicity, easily biodegradable, safe to non-target organisms and the environment, difficult to develop drug-resistance for pest, et al. And they beco
4、me the focus of researching and developing pesticides today. With plant-derived natural products as lead compounds, modifying and transforming their structures to find derivatives which exhibite higher activities are a very important way of developing new pesticides, but also the main current in the
5、 research area of botanical pesticides.As is known to us all, introducing heteroatom and heterocyclic into the molecular of natural compound can remarkably enhance its biological activities, which is one of the basic approaches to formulate new pesticides. Matrine, one of the main alkaloids, is extr
6、acted from Sophoraflavescens, a chinese medicinal herbs, and it is widely used in the fields of pharmaceutical and pesticide due to its broad-spectrum biological activities. The functional group, thiadiazole has good agricultural activities and is generally concerned by people. Therefore, according
7、to the principle of flattening,this study has designed and synthesis a matrine compound containing an active group of thiadiazole through some reactions, such as hydrolysis, esterification, acylation , with plant-derived natural product matrine as lead compound and introducing the heterocyclic, thia
8、diazole into the mother compound. Then the structure of this compound was characterized by 1H-NMR. The information of its 1H-NMR showed that the structure is in line with the one expected. Because of matrinemoleculars lager polar, there are all kinds of difficulty in the processes of synthesis and s
9、eparation. In this study, in addition to preparing the target compound, the reaction conditions and the methods of post-process were optimized in order to improve the yield of compounds and achieve to isolate and purify better.KEYWORDS:Matrine; structural modification; thiadiazole; synthesis目录摘要Abst
10、ract1 前言11.1 植物源农药简介11.2 苦参碱研究概况11.2.1 苦参碱简介11.2.2 苦参碱在医药方面的研究和应用21.2.3 苦参碱在农药方面的研究和应用21.2.4 苦参碱结构修饰研究概述31.3 噻二唑类化合物农用活性研究近况41.4 本研究的目的及意义42 材料与方法42.1 材料42.1.1 实验器材42.1.2 主要试剂52.2 试验方法52.2.1 目标化合物的合成路线52.2.2 化合物（2）的合成62.2.3 化合物（3）的合成62.2.4 化合物（4）的合成72.2.5 化合物（5）的合成83 结果与分析83.1 目标化合物（5）1H-NMR谱图解析83.2
11、 反应条件与后处理方法的优化104 结论与讨论11参考文献14致谢16附录171 前言1.1 植物源农药简介利用植物资源开发的农药称为植物源农药，狭义上是指直接利用植物产生的天然活性物质或植物的某些部位而制成的农药，广义上还包括按天然活性物质的化学结构或类似衍生结构人工合成的农药1。与有机合成农药相比，植物源农药具有低毒、易降解、选择性强、延缓抗药性的产生等优点2。和化学农药一样，植物源农药同样也可以加工成如粉剂和水剂等多种剂型。其活性成分不仅可以直接利用，还能够作为研制新型农药的先导化合物3。植物是天然源活性化合物的宝库，可谓开发植物源农药的摇篮。从植物体中，人们已经分离得到了许多具有农用活
12、性的化合物，主要包括生物碱、酯类、酮和醌类、萜烯类、挥发性香精油类、光活化毒素、糖苷类等4。1.2 苦参碱研究概况1.2.1 苦参碱简介苦参（Sophoraflavescens）又名川参、地槐、苦骨等，是豆科槐属落叶灌木，全国各地分布较为广泛。苦参可作为中医药使用，据文字记载，在我国具有悠久的历史，其主要功用为清热、利尿、祛湿、杀虫等5。苦参含有多种生物活性化合物而使其具有广谱药理活性，因而备受珍视。生物碱通常是指生物体内产生的碱性含氮有机物，具有旋光性和明显的生理效应，于19世纪初被人们所发现，有关此类天然有机化合物的研究是较早而且较多的6。苦参碱作为苦参碱类生物碱的代表，目前为止，从苦参根
13、、茎、叶等部位已分离到的生物碱有二十多种7。苦参碱（Matrine），其分子式为C15H24N20，纯品呈白色晶体。其化学结构如图1所示。由其分子结构可知苦参碱是内酰胺类化合物。苦参碱分子中的N16和C15内酰胺结构可以发生皂化反应，经酸化而生成苦参酸（matrinic acid），而苦参酸本身又易脱水环化，生成苦参碱。苦参碱在冷水中溶解性较好，而在热溶液中其溶解度会降低，因而能够析出晶体，也易溶于醇类，可溶于苯、丙酮等有机溶剂，微溶于石油醚8。图 1：苦参碱的结构式1.2.2 苦参碱在医药方面的研究和应用在我国，苦参碱类化合物作为临床药物使用，历史悠久。据史料记载，苦参具有清热解毒、杀虫、治
14、肠风、祛风燥湿、热痢的功效。很多研究及临床药效均表明此类生物碱具有免疫调节、保肝、消炎、抗肿瘤和病毒等药理作用9。据报道，苦参碱对肝胆具有调理和保护作用，能够抑制乙肝e抗原（HBeAg）复制，同时具有促进胆汁分泌、排泄的作用，对治疗慢性活动性肝炎亦有较好的疗效。抗病毒作用也十分显著，如可使乙肝病毒DNA（HBV-DNA）、HBc-19M、HBeAg转阴10.胡淑萍等的研究表明，苦参碱对肿瘤细胞具有直接杀伤和间接诱导的作用，可以诱导某些肿瘤细胞，使其分化为正常细胞或凋亡。此外，其在肿瘤化学治疗方面具有其它多种化疗药物所不具有的优点，例如在发挥抗肿瘤药效的同时，并不破坏体内正常细胞，并且可使白细胞
15、计数升高，增强机体免疫力11。1.2.3 苦参碱在农药方面的研究和应用苦参碱在我国农作物病虫害防治历史上已有不少记载，据相关书籍资料记载，苦参碱可以防治20多种卫生及农业害虫。早在上世纪40年代赵善欢报道，苦参碱对黑足守瓜（Aulacophoranigripennis）和黄足黑守瓜（A.temoralis）具有毒杀作用12。自上世纪末苦参碱农药获得登记并用于商品化生产以来，国内先后研究和开发出多种不同剂型的苦参碱农药，并与其它农药进行复配或者混合使用，已开发出多种混剂，显著提高了对蚜虫、红蜘蛛、菜青虫、黏虫以及梨黑星病、苹果轮纹病、辣椒病毒病等作物病虫害的防治效果13。徐建陶等于室内条件下测定
16、了印楝素和苦参碱两种植物源农药对瓜蚜的防治效果，实验结果表明，两种植物源农药对瓜蚜均有较好的毒杀作用，其毒力与对照药剂吡虫啉相比，防治效果显著，而在这两种植物源农药中，印楝素的防效明显比苦参碱差14。窦利锋等15在田间试验条件下，将0.3复方苦参碱水剂稀释成800倍液、1500倍液、2000倍液等不同浓度的药剂，用于防治蚜虫，防治效果均很理想，而且施药21天后，各处理组的平均防效仍高达95，此实验表明，该药剂药效期较长，控制蚜虫能够达到较好的防效。冯俊涛等报道，室内条件下用0.1mg/L的苦参碱丙酮提取物处理小麦赤霉病（Gibberellazeae）、苹果炭疽病（Glomerellacingulat
