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1、二甲双胍类药物的系统评价第二军医大学附属长海医院内分泌科田建卿思考二甲双胍最常见的副作用及最严重的是什么？二甲双胍最佳剂量为多少？哪类药可以使体 重减轻？二甲双胍保护心血管的作用机制是什么？欧盟批准多大年龄的2型糖尿病儿童可 使用二甲双胍？一、二甲双胍辉煌历程导读：二甲双胍问世50年，其应用随着人们对他的了解加深而加强。截至现在其应用仍然 不断普及，二甲双胍和阿司匹林一样。可以说是宝刀未老，是医学史上极少数能扮演常青树 类的药物。二甲双胍临床地位一步一步被得到肯定1、2004年欧盟批准：二甲双胍用于10岁以上，儿童2型糖尿病的治疗。2、2005年Cochrane协助组荟萃分析：显示了二甲双胍近
2、50年的临床疗效及安全性。国际糖尿病联盟(IDF)指南：明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石3、2006年ADA、EASD共同发布2型糖尿病治疗新共识：T2DM推荐生活方式+二甲 双胍；贯穿治疗全程；一线用药4、2007年ADA： 一线用药、贯穿全程；起始治疗一生活方式+二甲双胍；最终治疗一 胰岛素强化+二甲双胍及格列酮类。5、2008年ADA：用于2型糖尿病的预防；高风险人群；老年肥胖人群二、二甲双胍药理作用1. 二甲双胍对AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号转导系统的作用二甲双胍可激活AMPK使之磷酸化，使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶A羧化酶 (Acetyl-CoA carboxyla
3、se，ACC)磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑 制甘油-3-磷酸酰基转移酶(Glycerol-3-phosphate acyltransferase， GPAT)而降低甘油三酯的合 成；还可使羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)磷酸化失活，减少胆固醇合成；还能抑制糖 原合成酶和葡萄糖一磷酸酶(Glucose 6-phosphate，G6P)，减少糖原合成和糖异生，促进糖 氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白(mTOR)，减少蛋白合成，在肌肉，则 上调葡萄糖转运蛋白-4(Glucose transporter 4，GLUT-4)的表达和转位，促进糖摄取和氧化利 用
4、。2. 二甲双胍对糖代谢的作用二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖原异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌 肉组织的糖摄取能力。近年来发现二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌，GLP-1在2型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升 血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善B细胞功能，缓解高胰岛素血症的作 用。二甲双胍可以抑制二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV)活性。DPP IV是一种 广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，可降解GLP-1使其降糖作用明显减弱， 这种抑制
5、效应足以增强GLP-1降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应。3. 二甲双胍对脂代谢的作用二甲双胍调节脂代谢的作用与其激活肝细胞的AMPK有关。二甲双胍在独立于降糖作 用以外，可显著降低总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。另一 项系统回顾了 41个中心，3074例患者的数据，也证实了该项结论。4. 二甲双胍改善胰岛素抵抗二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，降低血浆胰岛素水平。5. 二甲双胍改善胰岛素抵抗机制二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，促 进糖原合成以及通过促进骨骼肌中的GLUT4由细胞内微粒体向细胞膜转位。在脂肪组织， 二甲双胍
6、可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵 抗。此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋Plasma cell 1，PC-1)的表达，促进胰岛素信号的 传递。PC-1属2型膜结合糖蛋白，能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的传 递。6. 二甲双胍保护心血管作用机制心肌保护的机制：减轻高胰岛素血症，降低血糖；改善心肌舒张功能；降低血 清Tc、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平； 降低氧化应激；降低血浆纤溶酶原激活物抑制物(Plasminogen activator inhibitor-1， PAI-1) 活性；增加组织型
7、纤溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)活性；降低血管性 血友病因子（vwF）水平；抑制血小板的黏附和聚集；预防体质量增加；改善血管舒张 功能，对血管内皮和（或）血管平滑肌细胞可能有直接作用。7. 二甲双胍降低PAI-1活性二甲双胍也可以明显降低2型糖尿病患者的PAI-1，说明二甲双胍具有降低血糖以外的 作用，可以保护心血管。8. 二甲双胍降低体重作用二甲双胍可以明显的降低体重，在现有的几种口服降糖药中只有二甲双胍明确具有体 重下降的作用。踏J奈美二甲双TZD格列酮类）0（*抑颇J FPG (mg-dL)60-7060 - 7035-4020-30J
8、HbAlC (%)1.0-2.01.5-2.01.0- 1.50.7 - 1.0TG升高或无作用下降下降或无作用NAHDL-CNA轻度增加升高NALDL-CNA下降升高或无作用NA体重增加下降升高NA皿洁胰昌素增加显著下降显著下降无作用二甲双胍治疗以后，患者的体重会下降，那么它究竟降低的是哪一种成分，是瘦肌肉 组织还是脂肪组织减少呢？那么从身体组成成分的分析可以看见，应用二甲双胍治疗之后， 瘦肌肉组织没有明显的改变，而腹部皮下或腹腔内的脂肪含量都有不同程度的减少。三、二甲双胍循证医学1.英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）UKPDS表明患者在应用二甲双胍之后，血糖控制得到了明显的改善。如果我们进
9、一步 检测患者治疗前后血浆胰岛素的变化就会发现，在治疗后二甲双胍治疗组的胰岛素水平比治 疗前有所降低，并且降低的程度要明显优于胰岛素治疗组和磺脲类组，甚至比饮食加运动这 一组更低，从这个现象我们可以推测，二甲双胍除了具有胰岛素增敏剂的作用，同时又起到 类似胰岛素的作用。UKPDS结果发现，使用二甲双胍治疗的患者，心血管事件的发生率不仅比传统治疗组 低，而且比采用磺脲类或胰岛素的强化治疗组也要低。在各个终点事件方面，二甲双胍可以使糖尿病相关的任何一个终点事件下降32%，糖 尿病相关的死亡率和心肌梗死的发生率都有显著性的下降，但是卒中和微血管病变下降不明 显；采用磺脲类和胰岛素治疗的这一组，虽然这
10、些事件的发生率都有所下降，但是都没达到 统计学差异。二甲双胍治疗组致死性和非致死性心肌梗死的发生率明显下降了 40%，特别是致死性 心肌梗死的风险下降了 50%。如果我们对危险因素的下降同血糖控制之间的关系进行分析 时会意外的发现，根据血糖下降的程度推测出的心肌梗死的下降率要比实际的低的多。另外， 从剂量上来看，如果患者每天使用二甲双胍的剂量小于1000毫克，那么相对风险是0.46（下 降了 54%）；如果是1700毫克以上，风险下降程度也非常相近，说明二甲双胍对大血管心 肌梗死的保护作用似乎同剂量没有关系。2,干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性现在很多大型临床实验都验证了各种药物对心肌梗
11、死或者大血管事件的影响，比如最 早的4S研究（是用Simvistatin），还有HOT研究（是用Felodipine和Aspirin），都发现 心肌梗死的发生下降了 50%左右，这个效果同二甲双胍治疗组心肌梗死下降的程度都非常 相近。因此二甲双胍具有和其他一些调脂药物类似的减少心肌梗死风险的效果。干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性UKPDS二甲Si .UKPDS3UKPDS卡托首利HOT半4STHOPE=未善 利尊犀病相关玩亡n=3867尔林n=2O2n=3577全 KJEt42N10Kn=1148n=15O136K37K36N6N32M67X43N24N39N16K18N43N55N22
12、K理建性心JVlft建SOK6K21N51N中顷僧元性/非理元也41N(i-)l IN28K6S9633N理建性中顷25NMitk44N3 OK10- 710- 7bHK4_ b8.43 ft3. UKPDS的10年后续研究UKPDS的10年随访研究又证实，二甲双胍治疗显示出的心血管保护作用具有后续效 应。在二甲双胍组，任何与糖尿病相关的终点事件减少21%(P=0.01),心肌梗死发生率 降低33%(P=0.005)，全因死亡率降低27%(P=0.002)。4. 糖尿病预防计划(DPP)A. 改善糖化血红蛋白:糖尿病预防计划说明二甲双胍及生活方式干预较安慰剂相比均能 够明显改善糖化血红蛋白的控
13、制。B. 降低糖尿病风险:生活方式的干预在糖尿病防治中是极为重要的，是不可去缺少的。C. 有利于预防T2DM：二甲双胍更加有利于预防中青年糖耐量受损患者转变为2型糖 尿病。D. 有利于预防T2DM：二甲双胍也更加有利于预防超重的糖耐量受损患者转变为2型 糖尿病。5. Cochrane协作组权威荟萃分析除了 UKPDS和DPP两个里程碑式研究之外，Cochrane协作组对有关二甲双胍的29 项研究进行了荟萃分析，推出了一份权威综述。Cochrane协作网是国际性非赢利民间学术 团体。它的宗旨是制作、保存、传播和更新医疗卫生各领域防治措施的系统评价，提高医疗 保健干预措施的效率，制定遵循证据的医疗
14、决策。Cochrane系统评价采用先进的方法学， 对多个同类独立研究的结果进行汇总合并分析，以增大样本含量，减少偏倚和随机误差，提 高检验效能，并随着有关新研究依据的出现及时更新。这保证了Cochrane的系统评价是最 严谨和最公正的。在Cochrane分析中，我们看到，格华止除了对主要终点的作用优于其他治疗外，对血 糖、体重、血脂和血压等次要终点也具有非常显著的作用。下面我们来看一下具体的数据。 这是二甲双胍显著改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白的森林图。与各类治疗相比，二甲双胍 的可信区间都落在有利于二甲双胍这边，可见，二甲双胍对于糖化血红蛋白的作用显著优于 其他治疗。四、二甲双胍临床应用1.
15、 二甲双胍临床应用2. 二甲双胍联合胰岛素治疗糖尿病当患者需要从口服降糖药转用胰岛素时，我的习惯是把其他的口服降糖药都停掉，但 是仍然保留二甲双胍，同时再加用胰岛素。这样使用的一个最直接的好处是，在联合运用二 甲双胍和胰岛素后，可以使胰岛素的剂量减少，同时又可以降低血糖、改善血脂；另外非常 重要的是还可以避免应用胰岛素之后出现的体重增加。3.二甲双胍使用剂量小结在二甲双胍的剂量上，500-2550毫克都是有效的，最佳剂量是每天2000毫克，对于 肥胖和严重肥胖的II型糖尿病患者而言，剂量可以增加到每天2550毫克。五、二甲双胍注意事项A适应证1.2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选；2.对糖耐量异常的病人非常有效， 有预防作用；3.在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；4.1型糖尿病 患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；5.在不稳定型（脆型）糖尿病患 者中应用，可使血糖波动性下降，有
