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1、GMP疑难问题解答之文件管理第八*文件管理【第一百五十一条】企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。问题：只要是质量管理部门的人审核就行，还是必须由质量管理部门 负责人审核？答：企业可根据部门、人员职责分配及工作流程，采用适合企业管理 规模、流程规定的方式由质量管理部门审核。质量管理部门的人员或 其负责人审核均可。点评：企业的GMP文件可能涉及多个部门和人员，交叉的职责应当 有明确规定，例如，审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件是 生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责，但是在审批文件中应 明确生产管理负责人对文
2、件中工艺、生产相关的内容负责，质量管理 负责人对文件的法规符合性和审批流程负责。【第一百五十三条】文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销 复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发 撤销、复制、销毁记录。问题：“替换”怎么理解？有别于“修订” “作废”吗？文件有错别字或公式打印错误时，可以替换吗？ “撤销”怎么理解？等同于“作 废”吗？答：文件有错别字或公式错误时应进行文件内容“修订”，“修订” 后的文件应该按照“撤销”管理的原则进行文件的收回。由于损坏、 污染等原因造成文件不能使用的已发放文件应进行“替换”。点评：“起草”与“修订”属于文件程序内容的管理；“替换”与“撤销”
3、属于文件发放控制的管理；“修订”表示“文件内容需要更新完善”；“撤销”表示“文件停止使用”；“替换”表示“使用的现行文件因破损等原因的更换”；“作废” 2010年版无此提法。“撤销”的文件，当然要“作废”。【第一百五十六条】文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。问题：设备清洁SOP（标准操作规程）中要有消毒剂、清洁剂配制的详 细步骤，如果以上两种物质在另一个SOP中有详细的单独描述，是否 可以省略设备清洁SOP中消毒剂、清洁剤的配制步骤？说明一下“详 见文件编号”。工艺过程中操作步骤详细描述是否也可以如此处理？ 答：可以。但这样文件不便于查阅使用。点评：SOP或作业指导书等操作文件应以简单易懂
4、，易于操作、在岗 位附近易于查阅为原则。【第一百六十条】应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。问题：对于有电子签名日期的自动打印记录、图谱，是否还需要手工 签注姓名和日期？例如HPLC图谱系统已经过确认（系统进入图谱打 印均有权限控制）。答：对于电子采集的数据如需打印，产品或样品的名称、批号和记录 设备等的信息可以自动打印，打印的记录应由操作人员手工签注姓名 和日期。点评：其目的是要求操作人员对电子记录进行复核，签字是表明其复 核和确认的结果证据。【第一百六十一条】记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改
5、。记录 填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨， 必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得 销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。问题：自动打印的记录纸为光感性材料，数据过一段时间后会变淡， 甚至消失，原始记录保存时是否和签字后的复印件存在复印纸上再签 字.然后附在批记录中？答：根据记录时效管理的原则，应对各种形式的记录内容釆用妥善的 保管方式。对于光感材料的记录纸，为了记录内容长久保存，可以采 用复印并签字的方式一并保存。点评：记录应确保其原始性和可追溯性，在选取记录方式时首先选择 适合长期储存的存储方式，电子数据也是可以接受的存储方式，复印 原始记录
6、后再签字不是首选的方式。问题：记录编号必须在印刷时按顺序印上去，还是可以在发放记录时由QA人员填上去？答：记录应采用受控的方式对记录追溯和受控性管理，可以采用事先 印刷、盖编号章或在发放记录时由 QA人员填上去等方式进行受控管 理。点评：为确保记录可控，采用的记录管理方式应当确保除专人外其他 人不可复制，负责管理记录的专人在替换记录时应当记录日期和原因， 被替换的记录对应正式记录同时保存。【第一百六十三条】如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠 方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当 经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据， 更改和删除情
7、况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的 登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。问题：如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据 资料.应当有所用系统的操作规程，记录的准确性应当经过核对。举例 说明使用电子数据处理系统、照相技术记录数据资料，其准确性如何 核对？答：如物料管理中有关ERP系统的数据、实验室管理LIMS系统的检 验数据，以及生产过程采用自动生产的生产质量监控信息等。记录的 准确性应当经过验证，然后核定所用系统的操作规程，其中包括记
8、录 核对的方式。点评：电子数据应符合中华人民共和国电子签名法，同时可以参 考美国FDA21CFRPart11的相关规定，记录的准确性应当经过验证。 核对照相技术记录的准确性，一般采用双人复核签字的方式确保其准 确性和可辨识性，并确保没有遗漏。在记录一些很难用文字描述的现 场、实验现象、焊接管道内壁等情景下可以使用照相技术。问题：检验仪器所使用的工作站，如液相、气相工作站，是否属于电子数据处理系统？答：是。点评：检验仪器所使用的软件（工作站）应经过验证确保其准确性。对于具有编制、设置公式、参数等功能的软件应对结果的准确性、重 复性进行验证，同时应对软件系统关键参数的修改、设置功能进行权 限控制和
9、复核。每次修改均应有相应的记录，使用电子数据电子签名 的应符合中华人民共和国电子签名法，同时可以参考美国 FDA21CFRPart11的相关规定。【第一百六十四条】物料和成品应当有经批准的现行质标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质标准。问题：企业原有中间产品的内控质量标准，现在提到的待包装产品， 需要将原中间产品内控质量标准按不同工序分为中间产品内控质量标 准和待包装产品内控质量标准吗？答：企业可根据产品质量控制、产品工艺阶段划分的不同来设置内控 质量点，编制中间产品内控质量和待包装产品内控质量标准。点评：企业可根据产品质量控制、产品工艺阶段划分的不同来设置内 控质量点，对中间产品、待
10、包装产品以及成品建立相应的质量标准和 检查方法。有助于在产品工艺验证、不符合事件调查等情况下有相应 的质量标准和检查方法。对不同生产阶段的产品进行控制和判断。问题：印刷包材的版本更新并不一定都需要更新质量标准？ 答：印刷包装材料的样式和文字内容是质量标准的重要组成部分，因 此版本更新，也需要重新修订对应的质量标准。点评：无论印刷包材的尺寸、文字、纸张、更换供应商等变化，质量 标准和相应的检测方法均应变化，质量标准更新为新的版本，以防不 符合要求的印刷包材进入生产。所有变化应进入变更管理体系确保产 品质量和生产的顺利进行。问题：“内控标准”等同于企业标准吗？同一产品可以同时有多个不 同的企业标准
11、吗（如客户标准）？原料、中间体、待包装品、企业内 控标准可以称为内控标准吗？答：企业标准可以等同内控标准，企业可以按照客户需求制订不同标 准（客户标准），但不得低于国家标准。【第一百六十五条】物料的质标准一般应当包括: （一）物料的基本信息：1企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； 2质量标准的依据； 3经批准的供应商； 4印刷包装材料的实样或样稿。匚）取样、检验方法或相关操作规程编号;（三）定性和定量的限度要求；伍）有效期或复验期。问题：包装材料的质量标准包括印刷包装材料的实样或样稿，如何进 行实际的操作？答：如果是指购入物料的印刷包装材料，一般可以采用实物、相片或 图示的方式进行描述
12、。点评：此条款的目的是避免引起混淆以及外国文字无法辨识，操作中 可以在文件中附上实物照片，以便使用时对照，对于非中文标识的应 标注中文。问题：购买原料只有注射用的法定标准，但是企业是用于固体制剂， 还需要用法定标准全检吗？可不可以不做对固体制剂无影响的项目， 如降压物质内毒素等项目？企业在采购一些辅料的时候向生产辅料的 厂家索要企业标准，但该企业以公司机密为由不给，而且这种辅料厂 家的数量全国很少，没有企业标准就无法起草内控标准，这种情况下 只能放弃该公司？答：针对所提问题，企业应当根据物料使用的用途，识别出物料的关 键质量属性，确定物料检测的项目、可接受标准范围，但必须与注册 批准的标准一致
13、或高于注册批准的标准，必要时，开发出相适应的检 测方法。点评：购买高于使用要求的原辅料时，对于中国药典未收载的原辅料， 可以参考他国药典或行业标准以及其他同品种生产厂家的标准。如果 这些信息都无法获得时，企业可以根据物料性质，参考同类物料的药 典标准以及企业自身工艺的要求，识别出物料的关键质量属性，制订 符合企业自身工艺要求、满足产品质量要求的标准。问题：物料的质量标准和成品的质量标准包括若干条内容，请问可以 分散在几个文件中吗？还是一定要放在一个文件中？答：可以分散，也可以放在一个文件中。点评：物料和成品的相关内容可以根据适用岗位分别分散在不同的文 件中。如物料取样的相关信息可以单独集中在一
14、个文件或清单中，专 为取样岗位使用。物料生产厂、物料编码、包装信息可以集中在物流 部门的相关程序或附表中。问题：不同供应商的物料是否需要制订不同的内控质量标准？质量标 准的制订可否不用完全按照供应商提供的标准，而是根据生产工艺和 厂家标准，选取需要检验的项目？答：企业可以制订高于供应商提供的质量标准的内控标准。点评：原辅料、内包装材枓的供应商不同，生产、合成工艺或者使用 的溶剂、产生的杂质等都不尽相同，对药品质量的影响也不尽相同。 所以应针对不同供应商的特点制定相应的质量标准。同时企业应根据 自身工艺、产品特性制订符合企业要求的内控质量标准，企业内控标 准应不低于药典和国家标准。原辅料检验不能
15、少于药典和国家标准的 检验的项目。内包装材料根据生产工艺和厂家标准，选取需要检验的关键项目。问题：物料标准、成品标准中的部分内容如供应商、实样 /取样方法、 贮存条件等定义在另外专门的文件中是否可以？第一百六十五条中规 定的物料标准包括经批准的供应商、印刷包材实样 /稿样/取样、有效 期，若均有独立的文件、清单或电脑系统已做规定了，是否一定要求 在质量标准中体现？比如说有独立的、经批准的供应商清单，独立的 印刷包材实样，样稿管理，独立的取样管理文件等。答：对于质量标准中需要明确的供应商、外包装标签、取样的方法、 贮存条件等信息，企业根据文件系统的设定原则，可以集中在质量标 准中，也可以在其他文
16、件中规定，但其内容必须是完整的、可追溯的。 点评：除检验标准以外，质量标准的信息可能涉及多个职能部门和岗 位，文件系统的编制企业也可以以方便为原则，将上述相关信息依据 需求汇总成单独的附表供不同岗位使用。标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质标准相对应的中间产品质标准。问题：“中间产品检验结果用于成品的质量评价”口服溶液灌装前进 行中间体检验，是否可以不检成品含量项目？答：口服溶液灌装前进行中间体含量检验的结果，不能用于成品的质 量评价。点评：不同产品的质量属性会在不同的工艺阶段形成和变化。对于口 服溶液产品的含量、含量均匀性、微生物等项目会在制备、传送及灌 装等不同工艺阶段随工艺操作、生产时间等因素发生变
