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1、氯吡格雷的概况1.1氯毗格雷的基本概况分子式：C H C1NOS16 16 2分子量：321.82CAS 号：113665-84-2结构式：U CI1.2氯吡格雷的用途用途：抗凝血药，用于脑血栓等。氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物。它通过选择性地与血小板表面腺 苷酸环化酶耦联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓 形成，与同属化合物噻氯匹定比，其作用强度和耐受性高而副作用较少，临床用于预 防心肌梗死、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。目前的资料显示，作为 全新型的ADP受体拮抗剂，氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂。它为动 脉粥样硬化血栓性疾病的预防
2、提供了全方位的对策，与环氧化酶抑制剂如阿司匹林 联用能降低急性冠脉综合征的危险性,提供短期及长期的心脏保护作用。1.3氯吡格雷的药理毒理及药代动力学【药理毒理】药效学特性：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：B01AC/04。氯 吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导 的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生 物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。 除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其 它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷
3、酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过 不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。 而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡 格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天 服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血 小板聚集和出血时间逐渐回到基线。氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。 该试验的入组病人有19,185个，为多个中心，多国家，随机双盲比较氯吡格雷（75mg/ 天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行临床研究。随机入选的病人为：1）有近期心肌梗
4、死史（35天内）。2）近期缺血性中风史 （7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。3）确诊外周动脉疾病（PAD） 病人接受随机治疗1-3年，在心肌梗死组中，大多数患者在急性心肌梗死后的初期 服用阿司匹林。与阿匹林相比，氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性 中风和其它血管疾病死亡）的发生率。其中，939件发生在氯吡格雷治疗组，1020 件发生在阿司匹林治疗组（相对危险降低（RRR） 8.7%95% CI:0.2-16.4;P=0.045）, 相当于每1000名病人接受2年治疗，10CI:0-20名病人就可避免出现一次缺血性 事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体
5、死亡率分别为5.8%和6.0%，没有显 著性差异。根据心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析，由于PAD （尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入组的病人和由于严重缺血性中风（与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7） 入组的病人受益最大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入选的病人，氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治 疗组，但在统计学上无差异（RRR=4.0%;CI：-22.5-11.7）。而且，根据年龄分组分析， 氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并
6、没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效，所以这种差异是否真实或是偶然还 是不清楚。临床前安全性研究大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量 为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍，这些肝脏变化是由于药品对肝脏 代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃溃疡 和/或眩晕）。以每天大至77mg/kg剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格 雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天75mg）大25 倍。经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。氯吡格雷对雌性大鼠 和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用
7、。哺乳大鼠服用氯吡 格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中 排泄，因此，不排除氯吡格雷有直接（轻微毒性）或间接（味道不好）作用。【药代动力学】多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母体化合物的血浆浓度很低， 一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄 量计算，至少有50%的药物被吸收。氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物，其对血小板聚 集也无影响，占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后，血药 浓度约在1小时后达峰（30mg/l）氯吡格雷主要由一种药物前体，通过氧化作用
8、形成2-氧基-氯吡格雷，然后再 经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同功 酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代 谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。在氯吡格雷50-150mg范围内，主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与 剂量成正比）。在很广的浓度范围内，氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白 可逆性结合（分别为98%和94%）。人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便 排出，一次和重复给药后，血浆中主要代谢
9、产物的消除半衰期为8小时。每天重复服用波立维75mg后，严重肾损害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和 健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%，但出血时间 的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性 良好。健康志愿者及患有肝硬化（Child-PughclassA或B）病人单次，多剂量服用氯 吡格雷，对氯吡格雷药效学硬化病人单次，多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效 学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，进行10天，药物安 全，受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高 于健康志愿者几倍。
10、但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度，结ADP诱 导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。1.4氯毗格雷的用法用量及不良反应【适应症】适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减 少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡。）【用法用量】推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服，对于老年患者不需调整剂量。【不良反应】通过对11, 300多病人的治疗，其中7000多病人接受治疗1年或以上，评价氯 吡格雷的安全性。大型临床研究（CAPRIE）中，服用75mg/天氯吡格雷，与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄，性别和种族，氯吡格雷的总体耐受
11、性与阿司 匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下:出血：接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人，出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿 司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。接受氟吡格雷治疗的病人，胃肠道出血的发生率为2.0%,需住院治疗的为0.7%, 而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。与阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高(7.3%vs6.5%), 但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6%vs0.4%).两个治疗组最常见不良事件为: 紫瘢/挫伤/血肿，和鼻出血，其他还有血肿、血尿和眼部出血(主要是结膜出血)。颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%，阿
12、司匹林为0.5%。血液病：有6个病人出现严重中性白细胞减少症(中性白细胞 0.45X109/1),4个属 于氯吡格雷组(0.04%) , 2个属于阿司匹林组(0.02%)。9599个氯吡格雷组病人中 有两人出现中性白细胞数为零，而阿司匹林组的9586个病人中无人出现。氯吡格雷 组病人中出现一例再生障碍性贫血。氯吡格雷组严重血小板减少症( 80X109/1)发生率为0.2%，阿司匹林组为 0.1% ；出现血小板计数W30X109/1的情况非常少。胃肠道：总体来讲，胃肠道反应的发生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷 组为27.1%，而阿司匹林组为29.8%。而且，由于胃肠道的副作用而退出治
13、疗的氯吡 格雷组为3.2%，阿司匹林组为4.0%。但是，各组临床严重副反应的发生率没有统计 学差异(3.0%vs.3.6%)。两个治疗组最常见不良事件为：腹痛、消化不良、腹泻和 恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%，明显高于阿司匹林组(3.4%)。严重腹泻的发 生率两治疗组相似(0.2%vs.0.1%)。消化道，胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡格雷 组为0.7%，而阿司匹林组为1.2%。皮疹和其它皮肤病:皮肤及其附属组织疾病的发生率，氯吡格雷组为15.8%（0.7%严重），明显高于阿司匹林组（4.2%vs.3.5%）。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组(3.3
14、%vs.l.6%)中枢和周围系统疾病：氯吡格雷组中枢和周围神经系统疾病总发生率（例如：头痛、眩晕、头昏和感 觉异常）明显低于阿司匹林组（22.3%vs.23.8%）。肝脏和胆道疾病：两治疗组肝脏和胆道疾病总发生率相似（3.5%vs.3.4%）上市后使用情况：上市后使用证实了氯吡格雷的安全性，曾出现过过敏症状，主要包括皮肤反应 （斑丘疹或红斑疹，荨麻疹）和/或瘙痒。出现支气管痉挛、血管生水肿或类过敏 性反应的情况较少。上市后，极少数曾出现过血栓性血小板减少性紫瘢（TTP） （1/200, 000病人） 【禁忌】1、对药品或本品任一成份过敏。2、严重的肝脏损伤3、活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅
15、内出血。【注意事项】患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。 由于缺少相关数据，不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA （有 支架）、CABG和急性缺血性中风（短于7天）。与其它一些抗血小板药同时使用，氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理 原因而可能引起出血增多的病人，应慎用。病人择期手术，且无需抗血小板治疗， 术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人 应慎用。6cheMwww. 6chem .com病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出 血情况，手术前和服用其它新药
16、前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用氯吡 格雷。严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎和氯 吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林，非甾体解热镇痛药，肝素和血栓溶解剂可增加出血的 危险，所以不建议同时服用（见药物相互作用）。对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物（如非甾体解热镇痛药）的病人应慎用 氯吡格雷（见药物相互作用）。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷对受精和胎儿无影响。同于对孕妇无足够的 严格的对照研
