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1、氯吡格雷的概况1.1氯毗格雷的基本概况分子式:C H C1NOS16 16 2分子量:321.82CAS 号:113665-84-2结构式:U CI1.2氯吡格雷的用途用途:抗凝血药,用于脑血栓等。氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物。它通过选择性地与血小板表面腺 苷酸环化酶耦联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集,可减少血管中血栓 形成,与同属化合物噻氯匹定比,其作用强度和耐受性高而副作用较少,临床用于预 防心肌梗死、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。目前的资料显示,作为 全新型的ADP受体拮抗剂,氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂。它为动 脉粥样硬化血栓性疾病的预防
2、提供了全方位的对策,与环氧化酶抑制剂如阿司匹林 联用能降低急性冠脉综合征的危险性,提供短期及长期的心脏保护作用。1.3氯吡格雷的药理毒理及药代动力学【药理毒理】药效学特性:氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:B01AC/04。氯 吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导 的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必须经生 物转化才能抑制血小板的聚集,但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。 除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其 它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷
3、酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过 不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。 而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起,每天重复给氯吡 格雷75mg,抑制ADP诱导血小板聚集,抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态,每天 服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血 小板聚集和出血时间逐渐回到基线。氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。 该试验的入组病人有19,185个,为多个中心,多国家,随机双盲比较氯吡格雷(75mg/ 天)和阿司匹林(325mg/天)作用的平行临床研究。随机入选的病人为:1)有近期心肌梗
4、死史(35天内)。2)近期缺血性中风史 (7天-6个月内),至少近一周内仍有继发神经系统症状。3)确诊外周动脉疾病(PAD) 病人接受随机治疗1-3年,在心肌梗死组中,大多数患者在急性心肌梗死后的初期 服用阿司匹林。与阿匹林相比,氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性 中风和其它血管疾病死亡)的发生率。其中,939件发生在氯吡格雷治疗组,1020 件发生在阿司匹林治疗组(相对危险降低(RRR) 8.7%95% CI:0.2-16.4;P=0.045), 相当于每1000名病人接受2年治疗,10CI:0-20名病人就可避免出现一次缺血性 事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体
5、死亡率分别为5.8%和6.0%,没有显 著性差异。根据心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析,由于PAD (尤其是那些有心肌梗死史的病人)(RRR=23.7%;CI:8.9-36.2)入组的病人和由于严重缺血性中风(与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异)(RRR=7.3%;CI-5.7-18.7) 入组的病人受益最大(p=0.003)。由于近期心肌梗死而入选的病人,氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治 疗组,但在统计学上无差异(RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7)。而且,根据年龄分组分析, 氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并
6、没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效,所以这种差异是否真实或是偶然还 是不清楚。临床前安全性研究大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量 为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍,这些肝脏变化是由于药品对肝脏 代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷,胃耐受性差(胃炎、胃溃疡 和/或眩晕)。以每天大至77mg/kg剂量,小鼠服用78周,大鼠服用104周的氯吡格 雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天75mg)大25 倍。经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。氯吡格雷对雌性大鼠 和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用
7、。哺乳大鼠服用氯吡 格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中 排泄,因此,不排除氯吡格雷有直接(轻微毒性)或间接(味道不好)作用。【药代动力学】多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速,母体化合物的血浆浓度很低, 一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄 量计算,至少有50%的药物被吸收。氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚 集也无影响,占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后,血药 浓度约在1小时后达峰(30mg/l)氯吡格雷主要由一种药物前体,通过氧化作用
8、形成2-氧基-氯吡格雷,然后再 经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功 酶2B6和3A4调节,1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代 谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与 剂量成正比)。在很广的浓度范围内,氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白 可逆性结合(分别为98%和94%)。人体口服14C标记的氯吡格雷以后,在5天内约50%由尿液排出,约46%由粪便 排出,一次和重复给药后,血浆中主要代谢
9、产物的消除半衰期为8小时。每天重复服用波立维75mg后,严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml/min)和 健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%,但出血时间 的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且,所有病人的临床耐受性 良好。健康志愿者及患有肝硬化(Child-PughclassA或B)病人单次,多剂量服用氯 吡格雷,对氯吡格雷药效学硬化病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效 学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg,进行10天,药物安 全,受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高 于健康志愿者几倍。
10、但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度,结ADP诱 导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。1.4氯毗格雷的用法用量及不良反应【适应症】适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减 少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死,中风和血管性死亡。)【用法用量】推荐剂量为每天75mg,与或不与食物同服,对于老年患者不需调整剂量。【不良反应】通过对11, 300多病人的治疗,其中7000多病人接受治疗1年或以上,评价氯 吡格雷的安全性。大型临床研究(CAPRIE)中,服用75mg/天氯吡格雷,与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄,性别和种族,氯吡格雷的总体耐受
11、性与阿司 匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下:出血:接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人,出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿 司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。接受氟吡格雷治疗的病人,胃肠道出血的发生率为2.0%,需住院治疗的为0.7%, 而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。与阿司匹林相比,服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高(7.3%vs6.5%), 但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6%vs0.4%).两个治疗组最常见不良事件为: 紫瘢/挫伤/血肿,和鼻出血,其他还有血肿、血尿和眼部出血(主要是结膜出血)。颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%,阿
12、司匹林为0.5%。血液病:有6个病人出现严重中性白细胞减少症(中性白细胞 0.45X109/1),4个属 于氯吡格雷组(0.04%) , 2个属于阿司匹林组(0.02%)。9599个氯吡格雷组病人中 有两人出现中性白细胞数为零,而阿司匹林组的9586个病人中无人出现。氯吡格雷 组病人中出现一例再生障碍性贫血。氯吡格雷组严重血小板减少症( 80X109/1)发生率为0.2%,阿司匹林组为 0.1% ;出现血小板计数W30X109/1的情况非常少。胃肠道:总体来讲,胃肠道反应的发生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷 组为27.1%,而阿司匹林组为29.8%。而且,由于胃肠道的副作用而退出治
13、疗的氯吡 格雷组为3.2%,阿司匹林组为4.0%。但是,各组临床严重副反应的发生率没有统计 学差异(3.0%vs.3.6%)。两个治疗组最常见不良事件为:腹痛、消化不良、腹泻和 恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%,明显高于阿司匹林组(3.4%)。严重腹泻的发 生率两治疗组相似(0.2%vs.0.1%)。消化道,胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡格雷 组为0.7%,而阿司匹林组为1.2%。皮疹和其它皮肤病:皮肤及其附属组织疾病的发生率,氯吡格雷组为15.8%(0.7%严重),明显高于阿司匹林组(4.2%vs.3.5%)。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组(3.3
14、%vs.l.6%)中枢和周围系统疾病:氯吡格雷组中枢和周围神经系统疾病总发生率(例如:头痛、眩晕、头昏和感 觉异常)明显低于阿司匹林组(22.3%vs.23.8%)。肝脏和胆道疾病:两治疗组肝脏和胆道疾病总发生率相似(3.5%vs.3.4%)上市后使用情况:上市后使用证实了氯吡格雷的安全性,曾出现过过敏症状,主要包括皮肤反应 (斑丘疹或红斑疹,荨麻疹)和/或瘙痒。出现支气管痉挛、血管生水肿或类过敏 性反应的情况较少。上市后,极少数曾出现过血栓性血小板减少性紫瘢(TTP) (1/200, 000病人) 【禁忌】1、对药品或本品任一成份过敏。2、严重的肝脏损伤3、活动性病理性出血,如消化性溃疡或颅
15、内出血。【注意事项】患有急性心肌梗死的病人,在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。 由于缺少相关数据,不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA (有 支架)、CABG和急性缺血性中风(短于7天)。与其它一些抗血小板药同时使用,氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理 原因而可能引起出血增多的病人,应慎用。病人择期手术,且无需抗血小板治疗, 术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间,对于有伤口(特别是在胃肠道和眼内)易出血的病人 应慎用。6cheMwww. 6chem .com病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长,同时病人应向医生报告异常出 血情况,手术前和服用其它新药
16、前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限,因此这些病人应慎用氯吡 格雷。严重肝病的病人可能有出血倾向,这类病人使用本药的经验极有限,应慎和氯 吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向,所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林,非甾体解热镇痛药,肝素和血栓溶解剂可增加出血的 危险,所以不建议同时服用(见药物相互作用)。对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物(如非甾体解热镇痛药)的病人应慎用 氯吡格雷(见药物相互作用)。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷对受精和胎儿无影响。同于对孕妇无足够的 严格的对照研