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1、第十九章 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)亦称为浆细胞骨髓瘤，是由于合成和分泌免疫 球蛋白的浆细胞恶性增殖所致的肿瘤性疾病，属浆细胞肿瘤的一种。本病于 1873 年由 Rustizky正式命名。在疾病发生与进展进程中，肿瘤细胞多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性 病变。骨质损坏以颅骨、胸骨、盆骨、肋骨、脊椎与长骨的近端多见，偶然也发生于其他组 织。多发性骨髓瘤临床表现呈多样性，最多见的临床表现有骨骸破坏、骨痛、病理性骨折、 高钙血症、肾脏功能损坏、贫血、感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。多发性骨髓瘤在欧美约占全数肿瘤的1，占血液系统肿瘤的10，在英国是仅次
2、于非 霍奇金淋巴瘤的常见血液系统肿瘤，据有关资料，欧美等国多发性骨髓瘤发病率为24 10万。其发生情形与种族、年龄、性别有必然的相关性，美国黑人发病率约为白人的2倍； 欧美患者多发于5070岁，发病顶峰在6066岁；男女比例约为3:1。我国缺乏详细的流行 病学资料，部份地域临床资料显示，北京市(100例)发病年龄最小者15岁，最大者85岁， 40岁以上者77例，男女发病之比为3:13上海市(97例)发病年龄为1479岁，平均47岁， 多数也在40岁以上发病，男女发病之比为:1。依据多发性骨髓瘤临床表现，类似于中医学的“骨瘤”、“骨痹”、“骨蚀”，晚期临床表 现与“虚劳”、“腰痛”、“内伤发烧”
3、、“血证”等病证类似。病因病理(一) 西医病因病理1病因 到目前为止，多发性骨髓瘤的病因尚未完全明确，可能与以下因素有关：(1) 放射性损伤 电离辐射可能为致病缘故之一，如长期无爱惜性接触X线、核放射等， 究竞同意多大剂量的放射线后才能引发细胞恶变，尚难以确信。(2) 化学药物 目前已有资料报导，接触某些化学药品、除草剂、杀虫剂等有可能使多 发性骨髓瘤增多。(3) 基因突变 多发性骨髓瘤常见染色体畸变，可致使基因重组，并可激活癌基因。有 实验资料证明，癌基因的激活可能与发病有关。(4) 慢性抗原刺激 多种慢性疾病、免疫性疾病、以为是多发性骨髓瘤的诱发因素。(5) 病毒感染 研究证明，用逆转录病
4、毒为载体，过敏性疾病、反复注射抗原等，曾被 将点突变激活的Nras基因植入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可致使该B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。(6) 其他因素 有研究说明，IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子和存活因子，有抑制肿瘤细 胞凋亡作用。2病理 多发性骨髓瘤可能是由于多种致病因素的综合阻碍而促使某一株浆细胞无控 制增殖，进而合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白或其多肽链。关于骨髓瘤细胞的起源，目前 以为起源于前B细胞或更早时期，而表现于B淋巴细胞成熟时期，实验发觉患者前期B细胞 脑浆中IgM可与抗该患者M蛋白单克隆抗体发生免疫反映。骨髓瘤细胞可召募破骨细胞到病灶部位，并增强其骨破坏能力，也能使成骨细胞
5、制造 种微环境以利于骨髓瘤细胞生存，并阻止新骨形成。病骨表现为骨小梁破坏，骨髓腔内为灰 白色的瘤细胞组织所充填，骨皮质被侵蚀变薄，骨质软而脆，切面呈灰白或暗红色，部份病 例病骨可见松质骨骨小梁结构，部份病例那么正常松质骨结构完全消失。癌组织穿破骨皮质 后，可浸润骨膜及周围组织，在软组织内形成结节状肿块，或发生继发性病变，包括出血及 软化等。骨外病灶如淀粉样物质沉积较多，那么外观呈灰黄色或灰红色，质地坚实，似鱼肉， 光泽。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，亦可见于肾、肺、心、甲状 腺、辜丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。(二) 中医病因病机1. 禀赋不足 备急干金要方肾脏
6、曰：“骨极者，主肾也。肾应骨，骨与肾相合 假设肾病那么骨极，牙齿苦痛，手 ?疼，不能久立，屈伸不利身？，脑髓痠。”肾藏精，主 骨生髓，假设禀赋不足，肾精亏虚，精血不足，骨失所养，血脉痹阻，气血失于通畅，那么 阻碍骨髓正常功能而发病。2. 脏腑失调 类证治裁痹症中指出：“诸痹良由营卫先虚正气为邪所阻， 不宜宣行，因此留滞，气血凝靖，久而成痹。”人至中老年，肾气渐衰，精气亏虚，或由于 房事无度，损伤精血，或情志所伤，肝阴不足，经脉失养，或由脾脏虚弱，气血生化无源等 都可致使气血阴阳亏虚，骨骸失养，骨质不坚；或大病久病，脏腑亏虚，日久不复而发病。3. 外感邪毒 灵枢刺节真邪中指出： “虚邪当中人也一
7、“其入深，内搏于 骨，那么为骨痹虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著内伤骨为骨蚀。”素 问长刺节论篇中也曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”中藏 经论痹中也指出： “大凡风寒暑湿之邪人于肾，那么名骨痹。”邪毒是指六淫及 理化诸种致病因素，在病患素体肾精亏损的基础上，邪毒浑水摸鱼，由浅入深，深传至骨， 毒邪阻闭，血行不顺畅，骨失所养，轻那么见有骨痛，重那么骨折。4. 饮食所伤 中藏经论骨痹云：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也。假设饮 食不节，或药毒所伤，中伤脾胃，那么脾胃虚弱，水湿代谢紊乱，湿毒内生，郁积脏腑，侵 及经脉，闭阻骨髓，或伤及肾脏，致使肾精虚损、骨失所养而发病。
8、综合上述、多发性骨髓瘤病理结局是多种致病因素联合作用的结果。其中，禀赋不足、 脏腑亏虚是疾病发生的内伤基础；外感邪毒、饮食所伤是疾病发生的外在条件；毒邪蕴结、 寒凝血脉、痰瘀互结是疾病发生进程中最大体的病机转变；脾肾两虚、肝肾阴虚是疾病进展 的必然结果。临床表现 多发性骨髓瘤起病缓慢，可有数月至数年无病症期，初期易误诊，其临床表现多样，要紧 由瘤细胞增生、浸润和破坏和瘤细胞产生大量异样免疫球蛋白（即骨髓瘤蛋白、M蛋白、M 成份）而引发一系列病症与体征。（一）瘤细胞浸润的临床表现1骨痛 骨骸疼痛为多发性骨髓瘤要紧病症之一，也为多数病例的首发病症。疼痛以腰 背部最多见，胸肋骨、颅骨次之，四肢、肩及
9、骨关节处比较少见。初起为间歇性隐痛、钝痛， 随病势进展，慢慢变成持续性疼痛，疼痛随活动而加重。显现病理性骨折时，患者可突感剧 痛。2贫血 由骨髓造血系统被破坏所致。几乎所有病例都有不同程度贫血，要紧表现为 头晕、心慌、乏力、消瘦、面色惨白等，并随病情进展病症慢慢加重。贫血除瘤细胞过度 增殖抑制骨髓正常造血外，肾功能衰竭、慢性消耗、营养状况欠佳等因素都可致使不同程度 贫血，或使贫血进一步加重。3出血 出血是多发性骨髓瘤常见病症，由血小板减少、血管内皮损害、血小板功能 异样和凝血因子功能受抑等引发。皮肤、黏膜出血较为多见，严峻或晚期病例可有内脏出血， 少数病例因颅内出血而致使死亡。4高钙血症 大量
10、瘤细胞致使骨质破坏时，脱钙可使血钙明显升高。临床表现有头痛、 呕吐、嗜睡、昏迷、脱水。多数患者在诊断时已有高血钙现象，部份病例在疾病进展进程中 并发高钙血症。5神经系统损害 由于瘤组织浸淘和压迫神经，或胸，、腰椎病理性骨折压迫脊髓， 患者可显现截瘫、尿潴留、神经痛、肢体麻木及运动，障碍等。（二）瘤细胞分泌M蛋白的临床表现1高黏滞性综合征 大量单克隆免疫球蛋白可引发血液黏滞性增高、血流缓慢与微循 环障碍。在疾病进展进程中，最多见病症为头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障 碍等。在典型病例中，眼底检查可见腊肠样改变、视网膜静脉扩张、视神经乳头水肿，并见 瘀血和出血，也可见到深部静脉或动脉血栓
11、形成。2感柒 由患者免疫功能缺点而致。感染多为细菌感染，亦可见真菌与病毒感染。肺 部、泌尿系、皮肤、鼻窦组织和血液对感染的易感性明显增加，可发生细菌性肺炎、急性或 慢性泌尿道感染、败血症等，病毒性带状疱疹也较常见。晚期病例白细胞明显减少和功能缺 点，可使各类感染概率明显增加，而且不易被药物所操纵，常为致使患者死亡的要紧缘故之 一。3肾脏损害 因轻链损害肾小管和沉淀于肾小球基底膜、高钙血症、肾脏淀粉样变性 和利用有肾毒性的抗生素等多种缘故可致使肾功能衰竭。肾脏损害常在起病时已有发生，其 发生机制是由于大量异样蛋白通过肾脏，聚集于肾小管，致使肾小管堵塞，肾小管上皮细胞 变性萎缩引发，可显现蛋白尿、
12、血尿、管型尿，甚者可发生肾功能不全，尿毒症是晚期病例 要紧表现。， 4淀粉样变 异样球蛋白在组织内沉积可使组织器官发生淀粉样变性，表现为巨舌症、 肝脾肿大、周围神经炎、腕管综合征、肾病综合征、心力衰竭等，在关节内沉积可引发关节 疼痛及类风湿样结节形成。临床可通过齿龈和直肠黏膜活检所见到的小动脉侵犯而诊断。（三）其他1骨骼肿块 骨骸肿块是常见体征，常见于扁骨，尤以胸骨、肋骨、头颅骨等处多见。 局部骨路隆起，触之坚硬或橡皮样软韧，按之有弹性或声响，局部有压痛。2病理性骨折 在疾病进展进程中，由于骨髓瘤细胞对骨质的破坏，可引发病理性骨 折。以腰椎骨折最为常见，第二为盆骨骨折和颅骨骨折。3肝、脾、淋巴
13、结肿大 瘤细胞浸润可致使肝、脾轻度乃至中度肿大。局部或全身淋 巴结可见肿大，以颈部淋巴结肿大较为常见。4骨髓外器官组织病变 可见骨髓瘤肾病和其他如甲状腺、胸腺、卵巢等软组织骨髓 瘤。实验室检查1血液检查 病期不同，贫血程度各异，约有90的患者有不同程度的贫血，外周血 涂片中可见幼稚的小红细胞，红细胞常呈绍线状排列，有时可见不典型浆细胞，白细胞及血 小板数正常或降低。晚期大部份病例白细胞计数下降、血沉增快，但应注意有无浆细胞，大 于20%或绝对值大于2x109/L,即为浆细胞白血病。2骨髓检查 骨髓大多增生活跃，骨髓内的浆细胞占1095，红系、粒系不同程 度受抑。当浆细胞10%时，要专门注意浆细
14、胞的形态特点。异样浆细胞（瘤细胞）的特点是： 细胞个体较大，圆形或卵圆形，核仁12个，核染色质细致，核周淡染区消失，胞浆量丰硕， 嗜碱性强，可见空泡与少量的嗜苯胺蓝颗粒，假设发觉成堆明显异样的浆细胞，即可明确诊 断。由于骨髓瘤细胞初期常为灶性散布，当诊断有疑心时，应做多部位专门是疼痛部位骨髓 穿刺。3免疫学检查 高球蛋白血症为骨髓瘤的要紧特点，白蛋白和球蛋白比例常倒置，血 清蛋白、电泳分析时，形成一个狭小的顶峰（常在Y和/或Y部位显现顶峰，也有一些在a2 部位显现顶峰），称为M蛋白或M成份，是浆细胞瘤的重要标志，因它们具有抗体活性，故 称免疫球蛋白。轻链型除有严峻的肾功能损害可不显现M蛋白，少
15、数的不分泌型血清中也无 M蛋白。利用免疫电泳方式检测可对骨髓瘤进一步分型。由于一种瘤细胞只能产生分泌一种 免疫球蛋白，因此依照所分泌的免疫球蛋白的种类，可分队、IgA、IgD、IgM、IgE、轻链型、 双克隆型、不分泌型八个类型。4尿液检查 可显现蛋白尿、血尿。约40%的病例尿中显现本-周蛋白，已知这是由 瘤细胞合成的轻链，由于分子小，可经肾小球滤过排出。该蛋白在酸化的尿液中加热至45C 60C时发生凝固，如继续加温那么溶解，故又称凝溶蛋白，晚期病例检出阳性率较高。5生化检查 有 25%50%的骨髓瘤患者血清钙增高。在病理性骨折愈合或有肝淀粉 样变时，血清碱性磷酸酶可增高。血清白蛋白减少，部份
16、病例血浆内可检出冷球蛋白。血液 流变性呈高黏高聚状态。血尿酸常增高。IgA型还可见血胆醇固升高。75%以上病例显现肾 功能损害，并有相应的生化指标异样。其他检查1. 放射线检查X线、CT和MRI是放射检查的三种要紧方式，应依据诊断需求选择检查。 多数患者通常经放射线检查可发觉骨质有病理性改变。放射线检查可见三种病理性改变，即 弥散性骨质疏松、圆形或椭圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。以溶骨性病变成主者，最 多见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎等；弥散性骨质疏松多见于脊椎、肋骨、盆骨，少数病例见 于胸椎、腰椎部；病理性骨折可见于胸椎、腰椎、肋骨、锁骨、股骨、肱骨等。骨质硬化甚 少见，仅占1%左右。2. 超声检查对肝脾触诊不中意的患者，B超检查对确信肝、脾肿
