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1、*制药有限公司 GMP文件目 的：1 生产过程中,由于存在药物的残留,因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染,主要污染来自设备清洁不彻底,因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后,设备上的残留物可见的与不可见的,包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂达到了规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染,以保证产品的质量。2 为再验证提供数据资料。范 围：适用于以下设备、容器具的清洁验证设备编号设备名称*脱色釜*暂存釜*压滤器*结晶釜*过滤、洗涤、干燥三合一*粉碎机*周转桶责 任：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行,对设备和设备系统的取样和操作提
2、供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程,对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求,为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。内 容：1、 验证领导小组成员职 务姓 名备 注生产副总*质量副总*质量部经理*经理*经理*文件名称洁净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01主要职责：对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准,领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施,并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段,对验证结果进行临时批准。2、 验证实施小组成员部 门职 务姓 名
3、备 注生技部*生产车间*质量部*质量部*质量部*质量部*质量部*人力资源部* 主要职责： 起草验证方案,提交验证领导小组审核批准后,由人力资源部人员组织,对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后,验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段,对验证数据进行统计分析,填写验证报告,并提交验证领导小组,对验证结果进行临时审核批准。2、验证计划2.1生产过程中,生产完OMM后,按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。2.2验证时间：与生产时同步进行,记录连续三次清洁检测结果3、验证内容：3.1验证所需文件文件名称文件编
4、号存放地点人员进出洁净生产区管理规程*质量部不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程*质量部粉碎机使用、维护、保养操作规程*质量部车间不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程*质量部车间三合一设备使用、维护、保养操作规程*质量部压滤器清洁规程*质量部粉碎机清洁规程*质量部车间洁净区容器具清洁规程*质量部车间三合一设备清洁规程*质量部微生物限度检查操作规程*质量部文件名称洁净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-013.2 验证方法需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一内壁、底部；粉碎机。原理：首先从考虑活性成份的无显著影响
5、值入手,经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度。按设备清洁操作规程进行清洁后,用棉签对设备表面残留物擦拭取样,然后对棉签溶样和冲洗水样进行残留物紫外分光光度法检测和微生物限度检查,将所得结果与可接受限度比较,若不高于残留物浓度且细菌总数符合要求,则可证实清洁程序的有效性。OMM在2.5%的NaOH溶液中易溶,且清洁剂2.5%的NaOH溶液的残留对人体无害,所以本次验证所用的清洗液2.5%的NaOH溶液。在OMM生产结束后用2.5%的NaOH溶液作为清洗液,本次精制所用设备的材质均为不锈钢,所以擦拭法模具用10cm10cm不锈钢板。3.3 可接受标准目测检查：清洁后的设备内外表面无可见残留物。
6、化学残留可接受限度：TDD前MBS MACO=20*100*1000/60*1000TDD后SF MACO：最大允许残留量TDD前：前面品种的最低日治疗剂量TDD后：后续品种的最大日治疗剂量MBS：后续品种的最小批量SF：安全因子在TDD的基础上通常用1000来计算.1 *,最大允许残留量为： 20mg1001000gMACO1= =33.3g 601000物料接触设备的总面积如下：设备名称设备编号物料接触设备面积物料接触设备的总面积脱色釜*12m270.6m2压滤器*1.8m22暂存釜*12 m2结晶釜*12 m2过滤、洗涤、干燥三合一*14m2粉碎机*14 m2周转桶*0.3 m210 文
7、件名称洁净区设备、容器具清洁验证方案文件编号YZJS-3500-01.3 OMM1002的设备表面积上残留量限度根据计算结果,OMM最大允许残留量为33.3g,生产中物料接触设备的总面积为70.6m2,按33.3g OMM平均分配到各个设备表面,其残留限量分别为：a.擦拭测试：擦拭面积以1010的区域计33.3g1000残留限量A100210保险系数70取样回收率70.6m2100000.33/1002 b.清洗液测试：脱色釜加入400L的2.5%的NaOH溶液,开启搅拌,加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶,最后用400L纯化水冲洗,其中溶液中的残留限量33.3g1000浓度
8、限量B-10保险系数0.083/ml400L10003.3.3微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证,菌落数50个/棉签。3.4 清洁程序按压滤器清洁规程、粉碎机清洁规程、OMM车间三合一设备清洁规程/OMM车间洁净区容器具清洁规程对设备、容器具进行清洁。 干燥 清洗结束后,脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干,压滤器、粉碎机、周转桶自然晾干；三合一加热烘干。 检查 清洗结束后有QA负责检查,内容包括：.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁,并检查其清洁记录。.2 设备清洗后是否有已清洁的状态标志。.3 目测检查设备内外表面干燥洁净,尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉
9、碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。设备名称设备编号判定标准脱色釜*设备表面清洁、无可见残留物暂存釜*三合一设备*粉碎机*压滤器*周转桶*.4 检查完成后,在清洗检查记录上签名认可。3.5 取样及检测方法 取样方法.1表面取样：药签擦拭法压滤器、周转桶,取样面积：10cm10cm用不锈钢片制作一个内径为10cm10cm的模具。将不锈钢片贴于设备表面,在其内径上用蘸有2.5%的NaOH溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭,在向前移动的同时,将其从一边移动到另一边。翻转药签,让药签的另一面也进行擦拭,与前次擦拭移动方向垂直,擦拭过程应覆盖整个表面擦拭示意图见下图,文件名称洁净区设备、容器具清洁验证方案文件编
10、号YZJS-3500-01重复擦拭三次。擦拭完后,用25ml2.5%的NaOH溶液将3个棉签上的样品溶出25ml溶出液,并及时贴上标签,标明取样日期。图一.擦拭法取样示意图文件名称洁净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01图二.对压滤器、周转桶擦拭法取样,取样点示意图图中 代表设备开口朝上, 代表取样模具10cm10cm3.5.1.2 洗淋水取样釜类设备、管道：在清洗进行到最终洗淋将结束时,提前一天通知化验室准备好干燥好的锥形瓶备用,按中b方法取溶出液作为检验用样品。取样记录见附件.3 微生物限度取样：参照3.5.1.1方法,用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm2区域
11、面积。应先对镊子、棉签进行消毒灭菌,用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润,用4个棉签共擦拭100cm2。取样记录见附件 检测方法.1 目测检查：按照设备清洁规程进行清洁后,立即进行目测检视,设备内、外表面应无可见残留物。.2 化学残留量检测.2.1 擦拭法检测.2.1.1 精确量取药签溶出液20.0ml置25ml比色管中,作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.013g精确至0.0002g,置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液并稀释至刻度,从中取20mlOMM溶液置25ml比色管中,作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度,供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。检测记录见附
12、件.2.2洗淋液样品检测.2.2.1 精确取洗淋液20ml置25ml比色管中,作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.083g精确至0.0002g,置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液溶解并稀释至刻度,取20mlOMM溶液置25ml比色管中,作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度,供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。检测记录见附件.3微生物残留检测：将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中,用超声波洗涤2文件名称洁净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01分钟,取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀涂布
13、在每个培养皿的培养基上,各接种10个培养皿,3037培养48小时,观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加,每个棉签菌落数菌落物总和总体积/4。检测记录见附件3.6 取样回收率OMM残留取样回收率精密称取OMM0.047g精确至0.0002g,置1000ml容量瓶中,用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度,做为对照品溶液；精密称取OMM0.033g精确至0.0002g,置1000ml容量瓶中,用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度,从中量取10mlOMM溶液将其均匀喷洒于100210cm10cm的清洁干燥的不锈钢平板上,挥干水分后,用棉球蘸纯化水按.1擦拭取样方法取样后继续定容至20ml,在276nm的波长处测定OMM的吸光度,并按下式计算回收率, 回收率应不低于70%。测定六次,六次的相对标准偏差RSD%不得大于5.0%。As 回收率 100% Ar
