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1、支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠精准诊断之探索支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）为近年研究热点，其机制 不明，诊治的循证学依据不足,故各国指南或共识对ACO的诊断标准不一。 本文简述ACO演变，比较各指南或共识诊断标准异同，评价并寻求有助于 诊断的生物标志物，探讨不同分型及意义，提出目前诊疗思路和建议。在临床实践中，支气管哮喘（哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺） 有时很难区分，特别是在老年患者、吸烟者和既往吸烟者中，有时两者出 现重叠，即哮喘-慢阻肺重叠（ACO），这时患者症状更严重，急性加重和 住院风险更高，预后更差，需要额外的治疗。阐明ACO发病机制、明确诊 断方法及治疗策略，具有
2、重要意义。一、ACO的演变 为了探究哮喘和慢阻肺之间的潜在联系，学者们付出了诸多努力。1961年荷兰学者Orie提出慢阻肺和哮喘是基于共同遗传背景，在不同环 境因素影响下导致的一种疾病的两种不同表现形式，此即著名的荷兰假 说 。然而这一假说从一开始就备受争议。现有证据表明，哮喘和慢阻肺 是两种性质不同的炎症性疾病，病理生理学和治疗策略各不相同，而在疾 病发展过程中可以合并另一种疾病，即两者可以共存。针对这一问题，2011 年西班牙慢阻肺共识提出了哮喘-慢阻肺混合表型的概念并给出了诊断标 准。2014年GINA和GOLD正式联合提出了哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS） 这一名称，并在2017年将
3、其更名为ACO,指出ACO以持续的气流受限为特 点，同时具有哮喘和慢阻肺两种疾病的特征，但并未给出明确诊断标准。 此后，许多国家提出各自不同的诊断方法。二、从各国ACO诊断标准探索最佳诊断方案近四分之一的慢阻肺患者和三分之一的哮喘患者可能患有ACO1然 而，由于缺乏ACO机制研究，大部分哮喘和慢阻肺的临床研究又将其排除 在外，导致ACO诊治的循证学依据不足，只能依赖患者临床特征和专家意 见形成共识。在此笔者罗列了部分国家的指南和共识中ACO诊断标准，并逐一加以点评（表 1）。1.所有共识和指南都认为ACO需同时具有哮喘特征和慢阻肺特征,这与ACO定义相符合。2ACO 诊断标准的具体指标和权重各
4、不相同，简繁不一，这充分展现 各国专家对ACO的不同看法。3.值得关注的是西班牙慢阻肺指南，它于2011年率先提出AC0的概 念及诊断标准，继而简化流程和指标（西班牙 2017 慢阻肺指南），这使 临床医务工作者特别是基层医务人员易于实施，值得我国专家在修订 ACO 诊断标准时借鉴。三、寻找生物标志物，及时诊断 ACO探讨生物标志物辅助诊断 ACO 是近年来 ACO 研究的热点问题之一。生 物标志物主要来自痰、气道及血液。痰中生物标志物包括IL-6、IL-13、髓过氧化物酶（MP0）、中性粒细 胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、几丁质酶3样蛋白1 （YKL-40）等。 有研究结果显示，AC
5、O患者痰中NGAL、YKL-40及IL-6水平高于哮喘患者 和慢阻肺患者，有助于鉴别诊断 ACO3,4。FeNO作为气道生物标志物能反映嗜酸粒细胞性气道炎症、预测ICS 治疗的反应性。近年来国内外学者试图将FeNO用于ACO的辅助诊断，许 多研究结果显示，哮喘患者FeNO高于ACO和慢阻肺患者，ACO患者FeNO 高于慢阻肺患者5。哮喘患者近一半为非嗜酸粒细胞性炎症，其FeNO没有明显升高，我 们的研究结果显示，吸烟哮喘患者、晚发老年哮喘（LOA）患者，其FeNO 均无明显升高。因此，哮喘患者FeNO没有明显升高不能认为是ACO。慢阻 肺是以中性粒细胞介导为主的慢性气道炎症，故慢阻肺患者FeN
6、O 升高时 提示可能存在ACO,也就是说，FeNO只能有助于鉴别ACO和慢阻肺。血 EOS 是近年来诊断 ACO 最为关注的生物标志物。但是其截断值一直存在争议。2018年Bafadhel等对3项RCT研究进行了分析，发现以血E0S300/ul为截断值反映了 EOS和ICS之间良好的相关关系，并且可以 用于识别最有可能从使用ICS中获益的患者“。同年另一项发表在美国 呼吸与危重症杂志上的关于双支气管舒张剂治疗背景下ICS撤药的研究 表明，停用ICS对基线血嗜酸粒细胞计数2300个细胞/ul的患者影响较 大, FEV下降和急加重频率增加。基于以上两项研究，刚刚出炉的1G0LD2019提出，血嗜酸
7、粒细胞计数2300细胞/ul可作为判断ICS反应性 的依据8。有鉴于此，笔者认为，作为ACO诊断指标的血EOS，其截断值应统一 为2300细胞/ulo必须注意，探索生物标志物诊断ACO,是从两条途径展开的，即在慢 阻肺患者中寻找反映哮喘特征的生物标志物，以及在哮喘中寻找反映慢阻 肺特征的生物标志物。近年来越来越多的研究开始关注如何通过生物标志物在哮喘患者中 有效识别出具有慢阻肺特征的患者3,4。研究结果显示，YKL40在慢阻肺患 者或存在中性粒细胞气道炎症及气道阻塞等慢阻肺特征的哮喘患者中明 显升高。2018年日本学者的一项研究结果显示，哮喘患者和ACO患者外周 血骨膜蛋白水平相当，ACO患者
8、与慢阻肺患者外周血YKL40水平相当，两 者联合检测有助于从哮喘和慢阻肺患者中识别 ACO9。四、探索ACO不同表型，实现个体化治疗ACO 包含多种表型，但缺乏系统研究，具体分型不一3,10,11。2016 年有 荷兰专家提出 ACOS 可分为两个表型，一种为既往有哮喘病史伴有不完全 可逆的气流阻塞，称asthma-ACOS，另外一种表型为既往慢阻肺病史伴有 气道高反应性，称COPD-ACOSi。2017年韩国的研究结果表明AC0S应分 为4个表型11。最近有学者提出ACO分3类：（1）已诊断慢阻肺，具有哮喘生理特 征（如显著的可逆性气流受限） ； （2）已诊断慢阻肺，具有哮喘生物特 性（如血
9、/痰EOS、IgE水平升高）；（3） 40岁前诊断哮喘，有烟雾或生 物燃料暴露史，气流受限部分可逆达慢阻肺诊断标准12。为简化流程，易于运用，笔者认为应将ACO患者分为大家都能接受两 大表型：含有部分慢阻肺特征的以哮喘为主要表现的患者（参照荷兰学者 观点，可称之为asthma-ACO）及含有部分哮喘特征的以慢阻肺为主要表现 的患者（COPD-ACO），然后依据生理特性或生物标志物再分为若干亚型。值得注意的是，哮喘患者出现非完全可逆的气流阻塞时，不一定是ACO, 而可能依然是单纯哮喘，即GINA中提到的具有固定气流受限型哮喘（as thma with fixed airflow limi tat
10、 ion）；同时，慢阻肺患者可以出 现支BDT阳性。五、总结与展望目前ACO还没有统一诊断标准，但是在临床工作中，我们应积极从哮 喘、慢阻肺两组患者中识别ACO患者，从而调整治疗，进而改善预后。对 于哮喘患者，我们需进一步了解是否有吸烟或生物燃料接触史，是否存在 不可逆的气流受限、弥散功能下降、肺气肿等，以识别有无ACO存在。对 于慢阻肺患者，我们应关注有无过敏病史、BDT强阳性、血/痰EOS增高、 血清总IgE或特异性IgE升高、FeNO升高等，若有这些病史或检查结果阳 性，即使未达到现行的ACO诊断标准，也建议加用ICS治疗，使患者从中 获益。有日本学者研究发现，对有哮喘特征的慢阻肺患者加用ICS治疗能 能够明显改善病程。未来，我们还需不断完善并统一 AC0的诊断标准、寻找特定生物标志 物、研究ACO发病机制、探索不同表型，以更好地实现ACO个体化治疗， 改善其预后。
