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1、-审批姓日部门名署名期草拟人质量管理部草拟人生产技术部草拟人针剂车间审查人针剂车间审查人生产技术部审查人质检中心审查人质量管理部同意人质量负责人散发部门：培育基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺考证小组一、概括厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。某某产品因没法进行 F28分钟湿热灭菌，以达到SALW10-6，但处方能够经过微生物滞留过滤器过滤，故采纟无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要举措为：人员的培训无菌工艺考证。按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：
2、培育基灌装考证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的重点手段。故在正式生产前一定按某某产品生产工艺进行培育基模拟灌装验证。1本次考证重点生产工艺流程图安瓿的冲洗 称量配料工用具冲洗和灭菌灌封D级背景般区模拟实质生产达成工艺操作。对装有关于灯检将培育基裸露于设备、容器密封系统的表面和重点环境条件中，培育基的密闭容器进行培育以检查微生物的生长并评论结果，确立实质生产中产品污染的可能性。 C级背景考证原理失败的考证进行菌种剖析并检查，确认并解决可能造成失败的原由后，从头进行考证。考证次数按2010版GMP附录1要求因该生产线为新建厂区设备，为培育基模拟灌装试验的初次考证，故需
3、进行连续三个批次的考 证活动。二、考证目的经过该工艺考证活动证明新设计厂房采纳既定的无菌生产工艺能总保证产品的无菌要求；经过该工艺考证活动证明无菌操作有关人员资格，降低人员带入无菌的风险;经过该工艺考证活动保证生产切合现行GMP法例要求。三、考证范围和实行时间1本考证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工2计划考证明行时间为 2013年3月4月连续三个批次。四、考证小组和职责1考证小组依据考证的内容和考证管理文件要求，成立考证小组，考证小构成员见下表，小组人员应在最后考证报告中署名确认。在考证明行前，方案草拟人应付全部有关参加人员进行考证方案的培训
4、，做好培训记录，并将记录附于考证报告后。姓名职务职责生产技术部经理考证小组组长，负责考证文件的审查和工作整体安排和实行，组织 检查和办理考证过程中出现的异样状况技术管理员负责考证文件的草拟，供给考证过程中有关技术支持，参加考证异常状况检查工作车间主任安排车间岗位人员配合考证工作的实行，对考证过程的异样状况进二*能 口丄4木辰 士 廿丄rr 宀 皿 占At 士木行辅 车间? 常状】 配料i 洗瓶i助检查，负责考 支术副主任负责证文件的审查t考证文件的草拟，供给;考证过程中有关技术支持，参加考证异兄检查工作 岗位人员负责 岗位人员负责:配料操作和除菌过滤以 :洗瓶和安瓿灭菌操作并i及灭菌操作并记录
5、己录灌封i岗位人员负责:灌封操作并记录灯检i岗位人员负责:灯检操作和产品7天和14天的察看与统计维修员负责考证过程中设备的维修工作，参加考证模拟维修活动QC负责考证有关杳验工作和杳验数据采集统计工作，参加考证过程异QC经理常状况检查工作，负责考证结束后培育基的灭活办理工作负责考证文件的审杳，协调考证有关杳验工作，参加考证异样状况QAQA检查办理负责考证文件的审查和文件的归档，协调各部门有关工作详细安排GMP要求，负责有保证考证活动按方案履行，保证考证活动切合关QA取样工作负责考证文件的草拟，组织考证方案有关培训，参加考证异样状况检查质量负责人负责考证文件的同意，考证证书的签发各部I质量管理部
6、辅助考证活动的履行 参加考证异样状况的检查和办理 参加考证文件的草拟工作 负责考证过程的取样 负责生产监察，保证全部数据的真切性和完好性 负责考证文件的审批和归档质检中心辅助考证活动的履行，供给必需的取样工具 参加考证异样状况的检查和办理 负责有关查验工作，供给有关查验数据 负责最后培育基的办理生产技术部负责考证活动的履行负责考证数据的采集和有关文件的草拟负责组织考证过程中异样状况的检查和办理 生产车间负责考证有关操作活动参加异样状况的检查和办理参加考证文件的草拟和审查 工程部辅助考证活动保证其顺利达成维修人员参加考证活动的实行 物料管理部辅助供给考证活动过程中所需物料五、风险评估剖析表经过风
7、险评估，确认本次考证活动需要考证的项目风险 风险描绘可能重测风险控制举措考证项目指数 性环境达不到相关生产要求中高高高成立厂房洁净消毒规程，定期环境监测并趋向剖析培育基灌装全程对环境进行动向监测人员培训并换衣查核上岗，全部有关人员，模拟生产实人员造成污染中高高高每批对进入无菌区人员取际活动后取样，对最多同意样监控人数进行挑战考证灭菌后储藏方式和有有关考证操作与正常生产灭菌后的衣服，效期，操作人员培训查核上一致，生产结束后对重点表用具等发生二低高高高岗，生产过程中进行严格监面取样，储藏方式和有效期次污染控，生产结束后与产品接触在有关洁净灭菌考证中完表面取样成灭菌成效未达到低高中中全部灭菌装载和参
8、数须经过考证，按经考证的操作方式灭菌在设备考证中达成配液/灌封超出规准时限要求低中低中工艺规程中明确规准时限依据工艺规定工序最大时间挑战进行考证灌封设备故障并维修中中低中人员培训，使用前经过试机，并按期设备保护养护模拟维修操作进行挑战验证过滤系统有效性和污染低高高高过滤后对除菌过滤器进行起泡点测试，使用行进行清洁和灭菌办理在无菌过滤系统工艺考证中达成，并取过滤后的药液进行无菌检查全部有关工具，记录等进入取样工具，记录等传入污染中低高高无菌区随厂房消毒，暂时需要的经酒精消毒和紫外加消毒从传达窗进入在消毒成效考证中达成洁净工具和清洁消毒剂使用带来的污染低高高高洁净工具需灭菌，洁净消毒剂需除菌过滤后
9、进入无菌区在无菌过滤成效和设备验证中达成灌封所用安瓿造成污染低高高高工艺规程规定安瓿的灭菌参数和暂存时间在洗烘线考证中达成灭菌成效和单向流保护，动向监测灌封前地区，对灭菌后的安瓿进行取样缩污证亠考爲带高期翩压认过滤器和监测求废 曰苗品 寸峯亏关于到瓶，倒液，破状况进行挑战考证模拟中控，产品裸露过长 中带来的风险挑战工艺规程中同意的最 慢速丿高低严格控制同意的灌封度进行灌六、考证项目的合格 保证已达成以下考证和确认工作WFI和PW系统考 HVAC系统的考证 压缩空气系统的考证 过滤系统的考证 无菌区人员换衣确认 灭菌系统灭菌成效和储藏期确认 洗烘灌联动线确认 无菌区洁净消毒方法考证 恒温恒湿箱确
10、认 配制罐确实认 无菌剖析方法学考证 保证以下文件已有草案或奏效某某品种的生产工艺规程各标准与详细活动某某品种的批生产记录配料岗位 SOP 工用具办理岗位 SOP 洗烘瓶岗位 SOP 灌封岗位 SOP 各有关设备的洁净、操作和保护养护SOP考证可接受标准依据药品生产考证指南2003版有关规定：无菌性的可置信限度为95%，产品同意污染概率不得大于0.1% （即尢菌分装药品的尢菌保证水平 SAL不得低于 10-3）。其合格标准见下表 模拟灌装数目/瓶 污染控制数目/瓶4742W06294W1775152329964743W26295277养基灌装容器的数目应该培育基模拟灌依据药品生产质量管理规范2
11、010版附录无菌药品第47条有关规定：足以保证评论的有效性。批量较小的产品,培育基灌装的数目应该起码等于产品的批量。装试验的目标是零污染，应该依据以下要求：（一）灌装数目少于5000 支时，不得检出污染品。，需检查后，进行再考证。（二）灌装数目在5000至10000支时： 有1支污染，需检查，可考虑重复试验；有 2支污染（三）灌装数目超出10000支时：有1支污染，需检查；有2支污染，需检查后，进行再考证。（四）发生任何微生物污染时，均应该进行检查。 综合上述标准，本次考证数目定在50006294瓶之间，灌装量为 2ml，且其污染数不得超出1瓶。4考证活动前其余准备工作 一 一经确认合格的胰酶
12、酪胨大豆肉汤培育基（TSB）250g X2瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无菌取样 试管20支，接触碟60个，沉降菌培育皿15个，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生抱梭菌，枯草芽抱杆菌和白色念珠菌等各种菌种，API鉴识菌种试纸，经灭菌的具塞三角瓶 10个, 8000支5ml规格的无色安瓿瓶，能控制 2328 C和3035 C的培育地区以及便于察看和运输的中转 箱若干。5工用具灭菌和准备将模拟灌装活动中需要用到的生产工用具、干净服和设备提早一天进行灭菌，按有关SOP要求储藏，将需要使用的消毒剂提早一天进行无菌过滤准备，将无菌操作区提早一天按洁净 SOP要求进行洁净消毒， 按生产工艺流程提早一
13、天领取TSB和有关包材寄存在车间内。配料配料前取该岗位所需注射用水进行内毒素检查，保证内毒素查验合格后，取胰酶酪胨大豆肉汤培育基 （TSB）360g按配料岗位操作SOP加入已洁净灭菌的配料罐中，慢慢加入 60C以上注射用水 12L，搅 拌10分钟使溶成均匀溶液（注：此处按实质生产工艺操作，将此中的原辅料换成TSB ）。QA用灭菌的具塞三角瓶 在配料间取样50ml，在瓶身注明取样地点、取样数目、取样时间和样品名称后送质检中心测定溶液中微生物负载。其合格标准应W1cfu/ml。除菌过滤用经提早一天灭菌（能否使用行进行完好性测试按新工艺规程定）的um聚醚砜除菌过滤器，过滤上述培育基溶液。QA取50ml X2瓶过滤完的培育基，在瓶身注明取样地点、取样数目、取样时间和样品名称后送质检中心进行14天培育的无菌性检查（如有菌生长需对样品进行菌种判定），其余量分装于已洁净灭菌的中转储藏罐中
