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1、摘要研究背景:近年来，仿制药的比例在全球处在增长趋势,中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在国内运用较广泛的仿制药，生产厂家诸多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场,然而从各厂家的体外溶出度来看,不同厂家的溶出度存在差别。在国家即将进行的固体制剂一致性评价中,多潘立酮作为国家的基药物种也即将要开展一致性的质量研究，诸多仿制药为达到体外溶出度一致的状况需要进行处方和工艺的改善。研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICHQ的QbD理念进行开发出一种稳定的多潘立酮片处方。研究措施:本论文中先采用Qb的风险分析工具对产品的A进行初步分析,然后通过Minta的DO
2、E实验对PI粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究,最后通过原则化效应的Pro 图、原则化效应的正态图确认出对溶出有明显影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量;考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验措施通过原则化效应的Parto图、原则化效应的正态图确认出对硬度有明显影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量;最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，拟定了处方。为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比,相似因子不小于50%或5分钟内溶出不小于85%，证明该处方和参比制剂体外
3、溶出行为相似。研究结论:以拟定的处方制备多潘立酮片,模拟市售包装在0R5%的条件下进行加速稳定性实验,对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了0天的考察,成果表白,开发的多潘立酮片有较好的稳定性,在加速实验过程中各项核心质量指标无明显变化，合适于商业化的生产。对该处方进行持续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠,适合商业化的生产。核心词:多潘立酮;溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性roduct DeelmesingQalitybyDesignpprach-FomlaionDevelpmentofDoerineTabletbstactStyakgron:Recntyearshvewtness
4、arpirwthfthenricruginthgobalmarktdugsare.haisamajoprodutionarktinthewor.DoeidonisiessgasticdnamitreamentdgnChina.AlthuhthereaoognericpducnChia,Xannparmaeticalfactoy-thtntprduerfMadigli(thecommercialbrannaofDompeidn)isstilldomintngthemret.Accongotheeslsofthedissouioinvitoytherucers,heestillextthedffe
5、rencesamonthe.iceconfomityaessentsreuestdbythetatfothesoliddoagefosatoeesumedsortly,andteaiysudyothesentildg，Dmperidne,salsneeobeoeherecipeanprocessofmnyeneridrgsshoulbimrovedmtthevitrodisslutononforiyrequentsSudybjective:hcoctofIHQ8aQDshuldbedotedtoimprovetheeelopentqualityandeficiencoftherecpeandp
6、roesstodvelopasablrcipefrmperidone.Stuyaroach：ThiaperwasonductrimaryaayesfortheCQAofthipdcwththeasstceoferskssesmenttooloQbD,testuddhepossiepactstothereipbythefatossuchaAPIspriclize,teqnityofarhquntity，PrgelainiseSrch，Croxymetylstarchsodum,rocrysalineCellulose,andlacosthrougDOtetofiniabAftertht,itas
7、conimedhthbvouseffecingfatorstothdsslutiowerehequtiyoPrglatinisedSarch，aroxymthylsarcodibytheesoftePretocartandnormallotoftestadardzeefects.Considingtheipacttohabletsormngintheolwingoces,theDOEestngmthodsweastaroatadomalpltoftstandadiedeffetswaopted,anditwasasurdhatobviuscusesothehadnssareheuanttyft
8、heMcrcrysalineCellosndlacse；andinlsse,thesignpaceofterecipearialeswasdfomhelyouchrtsofhedsstinandharness,ndhrcipehadbeenfixed.Inodeoveifteefecsofthedrg,4psohevitroissolutioneimoftheprouctsoftenewlydesigripeantheptdrugisoconrastedIfthesimilarfactosmoeth50% orthesolutoisr85%wihin1minute,thersltonbehar
9、ofheeweciodomprinandtherefrencedugreeriiedthsme.Stdyconclio:Itwasimulaedthmaktingaagingftenewecpeuneteoditinof6RH75%fotcceeraedstabilitytet,andtheoductapearae，immedateresolutio,ratedbsane,andasawrebeveaslnas3days.Thrsltsprovethttnlydeloeddmperdneharterizewththeimprvedstability,andthekeyaliindicatodr
10、gthetabiliytstweenotfoundobvioschanges.ndthrecntinscale-upbctestprodthtthiseipisstableanreyforcmeraprduction.Keywods:ompeione;disoltioncuve;iskasssment;E;tabil目录第1 章引言1.1研究背景11.1中国是仿制药大国,仿制药的比例在全球处在增长趋势11.2目前国家药物安全“十二五”规划中正在履行药物一致性评价工作111.溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的措施2.1.4运用QbD的理念和措施可以有效的进行仿制药处方工艺的摸
11、索和研究21.1多潘立酮片在国内生产厂家诸多,但各厂家体外溶出行为有差别21.15.1多潘立酮片简介152 中国药典原则和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的原则12目的5.QbD的定义5.3药物核心质量属性（CQAs):61.3.3目的产品质量概况（QTP)6第2章研究设计82.1数据来源82.研究措施2.2.1ICH9提供的风险分析措施82.2.iit软件2.溶出曲线相似因子的比较措施9第 章研究成果10.1药物的目的产品质量概况10.2多潘立酮片处方设计133.2.1处方前研究33.2.原研药构成的剖析1432.3原辅料相容性研究1532.辅料性质研究32.处方变量的初始风险评估13.2.6
12、对初始风险分析的实验确认193.3初始拟定处方3.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认33.5稳定性状况37.6最后处方的验证第4章结论和讨论434.1结论434.2讨论44参照文献46第1章引言1 研究背景1.11 中国是仿制药大国,仿制药的比例在全球处在增长趋势由于原研药研制费用的迅速上涨,研发产出却并未同步增长,并且随着各国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。根据IMS艾美仕记录数据显示,全球仿制药物销售额超过1300亿美元,在仿制药增长率为1%，是全球药物增长率（4)的2倍多1，与此同步，中国仿制药占全球市场的份额也在逐年提高，例如:中国占全球仿药市场7%2，到已经达到
13、5%,仿制药在中国市场的份额在也达到了绝对优势的5%。可以说，仿制药在中国占据着绝对的份额，对减少医疗支出,提高药物可及性,控制过快的卫生费用，提高医疗服务水平等具有重要的经济和社会效益。1.1.2 目前国家药物安全“十二五”规划中正在履行药物一致性评价工作仿制药是与被仿制药在安全性、有效性、剂量、质量、作用、给药途径与适应症、治疗作用相似的一种仿制品,但是国内由于初期批准的仿制药医药学研究基本相对单薄,诸多仿制药的质量与原研药差距甚大，有的甚至达不到原研药的的临床效果,为了维护公众的健康,提高药物的质量, 年国家在制定的国家药物安全“十二五”规划3中明确提出要用5时间，对修订的药物注册管理措施实行前的仿制药,分期分批与被仿制药进行全面比对研究,使仿制药与被仿制药达到一致。并且,在1月,国家药物注册司，发布了“药物一致性评价工作方案”4,准备在开始进行国家基本药物的一致性评价工作。月16日，国家药物监督管理局又发布了“国家食品药物监督管理局有关开展仿制药
