合成酰胺键的一般方法

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1、合成酰胺键的一般方法刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。现将 我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。本帖原创，转 载请注明出处。在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与S0CI2或者（C0CI）2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反 应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优 点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了， 还有就是产物

2、比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪） /TEA或者PPh3/CCI4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而 使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的 活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu） 酯和N-羟基苯并

3、三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰 胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度 较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种 方法通常是将羧基组

4、份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在 活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结 构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机 溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI 和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。由于这

5、类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu, HOBt，HOAt 或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。attach5892/attach 目前常用的磷正离子或磷酸酯缩合试剂主要有BOP, PyBOP, BOP-CI, FDP, FDPP, DEPBT, PyBrOP 等(Figure 1.8)。这类缩合试剂形成酰胺键的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合试剂生成相 应的酰氧基磷正离子或者碳磷混酐，然后此活泼中间体受苯并三唑氧基，卤素或者五氟苯酚负离子的进攻 生成活化酯或酰卤，再与氨基反应形成酰胺键。BOP和

6、PyBOP是HOBt衍生的试剂，BOP试剂因为实验 操作简单以及它能够提高缩合反应速度，所以它广被泛应用于肽的合成当中，缺点是在反应过程中产生致 癌的有毒物质六甲基磷酰亚胺(HMPA)；而PyBOP就避免了这一缺点，因为它用吡咯啉代替了二甲胺。 BOP-CI和PyBrOP都是形成活泼的酰卤中间体，可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成且消旋较小。 FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生的试剂，在多肽合成中具有产物收率高，后处理简单等优点，但不适用于 有空间位阻多肽的合成，FDPP特别适用于环肽的合成。DEPBT是HOOBt衍生的磷酸酯，其特点是产物 的消旋较小。attach5893/attach脲正

7、离子型缩合试剂种类繁多，自1978年Dourtoglou成功地将基于HOBt的脲正离子HBTU用于多肽 合成中以来,这一类型缩合试剂得到迅速的发展，并先后开发出一系列基于HOBt, HOAt, HOOBt和PfOH 等的脲正离子型试剂，常见的有TBTU, HBPyU, HATU, HAPyU, HDTU, HAPyTU等。另夕卜，a-卤代 的脲正离子型缩合试剂也越来越在多肽合成中显示其重要的地位。这类缩合试剂中应用较为广泛的有 PyClU, TFFH, BTFFH, CIP 和 CTDP 等(Figure 1.9)。与磷正离子型缩合试剂类似，HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合试剂参与多肽缩

8、合反应的主要中间体 分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。当a-卤代的脲正离子型缩合试剂参与多肽合成时， 反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。再贴几篇相关文献，由于文献都过1M,无法作为附件，所以只给页码。a) S.-Y Han, Y.-A. Kim, iTetrohedron/i b2004,/b i60,/i 2447;b) C. A. G. Montalbetti, V. Falque, iTet rohed ron/i b2005,/b i61,/i 10827;c) J. M. Humphrey, A. R. Chamberlin, iChem. Rev./i b1

9、997,/b i97,/i 2243.ybbhfdf 发表于 2008-3-24 12:44好人啊这位大哥在下想用酰胺建把一分子结到带氨基的固体上用上述方法哪个好啊R-C=O-O-R (酯)+ NH2-R-Solid你看能行不恳请赐教yushouyun 发表于 2008-3-24 20:52回复3楼的ybbhfdf的帖子建议你用活化试剂，象HATU,或者HOBt/EDC，当然酯要先水解。这在多肽的固相合成中用的很多。ybbhfdf 发表于 2008-3-25 10:15感谢楼上的但是我这个酯是怕水的水解会不会不行啊yushouyun 发表于 2008-3-25 23:47回复5楼的ybbhfd

10、f的帖子如果是这样的话，那就是酯的胺解，以上的方法都用不上了。你可以试试将酯和氨基溶解在THF中，加入有机碱，比如TEA,加热回流。Solid phase与Solution phase差别很大，我没有经验。i本帖最后由 yushouyun 于 2008-3-25 23:48 编辑/iybbhfdf 发表于 2008-3-26 12:44真的很感谢你谢谢hunter0308 发表于 2008-4-7 21:19太感谢了，这段时间都在做这类反应。至于N-酰基脲，有什么比较好的方法除去呢？我采用DCC和EDCI都有这个副产物，并且有一次能通过冲柱子分离出了纯品但大部分情况都和主斑点有交叉，主要是后面

11、有步水解，老让脲出来贪玩赵云发表于2008-4-22 16:17楼主辛苦了我以前也看过这样的帖子，但是没有楼主写的经典啊.ahfymgy 发表于 2008-4-23 22:33不错，挺好的chnweiwang 发表于 2008-5-3 09:01 yushouyun介绍的都是有机合成上的经典方法，对于做酰胺合成的很有借鉴意义。其实据我所知，做生命起源研究的科学家提出了一些肽链合成(即酰胺键形成过程)的方法，对有机合成 应用不大，但也很有意思，有兴趣不妨了解了解casechem 发表于 2008-5-4 09:59About HATU and HBTU: The best way is to m

12、ix acid (1.1) and HATU (1.0) and DIPEA (2.0) in DMF (CH2CI2, CH3CN) for 20 min at .it (large scale, ice cold bath). Then amine (1 equiv) was added. Remember, amine can r eact with HATU and HBTU. HATU is such a powerful r eagent that hyd roxyl group can also be coupled.clickme 发表于 2008-5-16 02:35quot

13、e原 帖 由iybbhfdf/i 于2008-3-2412:44 发 表u rl = http:/chem8.o rg/bbs/ redi rect.php?goto=findpost&pid = 50652&ptid = 13947 imghttp :/chem8.o rg/bbs/images/common/back.gif/img/ ur l这位大哥在下想用酰胺建把一分子结到带氨基的固体上用上述方法哪个好啊R-C=O-O-R (酯)+ NH2-R-Solid你看能行不恳请赐教/quote我和你的问题一样啊。请问你的最后解决了吗？clickme 发表于 2008-5-16 02:38quo

14、te原 帖 由ihunte r0308/i 于2008-4-721:19 发 表u rl = http:/chem8.o rg/bbs/ redi rect.php?goto=findpost&pid = 52506&ptid = 13947 imghttp :/chem8.o rg/bbs/images/common/back.gif/img/ ur l太感谢了，这段时间都在做这类反应。至于N-酰基脲，有什么比较好的方法除去呢？我采用DCC和EDCI都有这个副产物，并且有一次能通过冲柱子分离出了纯品但大部分情况都和主斑点有交叉，主要是后面有步水解，老. /quoteEDC的副产物是比较好溶的

15、吧？明月飞光 发表于2008-7-16 20:58酰基脲是个讨厌的东西。的确是要加入HOSu, HOBt，HOAt或HOOBt等添加剂飞哥 发表于2008-8-21 20:56回复1# yushouyun的帖子fengyuting 发表于 2008-8-22 09:27非常感谢！alhgzn 发表于 2008-8-22 17:02受教了，收藏wangqiong_lzu 发表于 2008-10-2 16:46回复7# ybbhfdf的帖子请教，我在用EDC/HOBT做脯氨酸的酰胺过程中产率只有文献报道的一半（46%）,如何能提高产率? 另外过柱子时都是第一和三点先下来，最后才出要得第二点，使得产率会更低，有没有好的其他纯化方法?yushouyun 发表于 2008-10-4 23:20回复 19# wangqiong_lzu 的帖子过柱是可以改变淋洗剂。估计你用的是EA/hex，可以改用CHCI3/acetone试试。页：1 234 maxsun 发表于 2008-10-15 06:45总结的实在太好了dawn0675 发表于 2008-10-15 08:04第三条活化酯法有个疑问：合成酯是不是要比酐或酰氯复杂