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1、Williams综合征日本医学介绍2006年第27卷第7期?3Il?Williams综合征Williams综合征(WS)是以心血管病变(主动脉瓣上狭窄,肺动脉狭窄),婴儿期高钙血症,身高矮小,发育障碍等为主要特征的先天异常综合征.是第7号染色体长臂qI1.23基因细微缺陷导致的邻近基因缺失综合征,患病率为出生l一2万人中有1人.该缺陷的区域存在弹力蛋白基因(ELN),认为ELN缺陷引起的心血管病变是猝死的原因.一,Williams综合征的概念1.病因常染色体显性遗传性疾病的主动脉瓣上狭窄(SVAS),根据家系的分析(基因连锁和伴有染色体平衡型易位的家系)认为原因是存在于7ql1.23的ELN异
2、常,以此为契机,查明以SVAS为主要表现的WS的原因是这个区域有基因细微缺陷.在低基因复制(Lowcopyrepeat)的共同区域(约1.5Mb)发生缺陷,其中至少存在l5个基因.已知与症状有关的是ELN和LIMK1基因.ELN的单倍体不足使弹力蛋白的产生减半,为补足这些,所有弹力层基数增加,结果导致动脉壁的肥厚和狭窄.LIMKI基因在脑表达明显,它的缺陷与视觉空间认识障碍有关.几乎都是散发病例(突变).2.诊断根据成长和发育的障碍,特殊面容,存在以SVAS为主的心血管病变,以结缔组织病变为基础的症状,性格和行动特征等,可在临床上诊断为该综合征.因为几乎所有病例都具有7ql1.23共同区域的细
3、微基因缺陷,因此通过采用在缺陷区域内存在的DNA探针(ELN)的大橘博文荧光原位杂交方法(fluorescenceinsituhybridization,FISH)进行确诊(检查单位须具备检查条件).3.临床表现表l是美国发表的WS的主要症状.对以心血管病变为代表的全身并发症进行治疗和管理的同时,也要重视生长发育障碍.表1Williams综合征的主要症状(占50%以上的症状)眼,视觉内斜视体表皮肤松弛远视脐疝耳,听觉中耳炎早年白发对声音敏感肌肉,骨骼关节弛缓牙齿咬合不正关节挛缩牙齿形成晚行走笨拙心血管主动脉瓣上狭窄内分泌青春期早熟周围性肺动脉狭窄智力发育,发育障碍高血压行动空间认知障碍泌尿系统
4、遗尿症注意力欠缺.多动消化系统摄食障碍不安倾向二,Williams综合征的的心血管病变Wessel等总结的59例中,WS的心血管病变种类和发生率,SVAS(97%),周围性肺动脉狭窄(83%),主动脉狭窄(7%).另外,41%伴有主动脉发育障碍(至少到主动脉弓).1.主动脉瓣上狭窄SVAS可引起左室负荷加重,左室肥大,同时由于主动脉根部血压高,可导致冠状动脉病变(狭窄)或加重.可分为砂钟型和广泛发育障碍型两型.压力差50mmHg以上者适合手术解除狭窄,需要手术解除狭窄的病例大约3O%.在儿童时期压力差20mmHg以上时,经过长期观察有压差增加的倾向(这组中手术解除波)是趣后出现临床恶化的倾向.
5、这种睡眠,觉醒时都可以看到的基础波异常随年龄增加,到lO岁前就变得非常明显.另外,癫痫样的脑电图异常也是特征性表现,虽大部分病例先于临床发作出现,但也有不发作的,另外在年长病例,有的变得不明显.也有报道重症痉挛引起死亡可达13%,在Rett综合征,控制痉挛是重要的治疗,痉挛时的对应措施事先必须向家属说明.张洁译赵广东校?3l2?日本医学介绍2006年第27卷第7期狭窄的病例约60%).伴有主动脉大范围狭窄,发育障碍的病例,术后有再狭窄的危险.合并主动脉瓣病变时,要不失时机考虑再次手术(因为可能与充血性心力衰竭或心肌障碍有关).2.周围性肺动脉狭窄周围性肺动脉狭窄可引起右心室负荷加重,右心室肥大
6、,但是与SVAS不同,狭窄部位前后的压力差即使非常明显,肺动脉狭窄随年龄增加有减轻的倾向.3.冠状动脉病变有由于ELN缺陷引起的原发性血管病变导致冠状动脉狭窄,和由于SVAS引起主动脉根部长期血压高导致的继发性狭窄的两种可能性.以上.Bird等报道,在美国临床遗传专科医生之间的情报交换中,总结有l0例猝死,提示WS发生猝死的可能性并不少见.在这份报告中值得注意的问题之一就是多数死亡严格来说不是猝死,而是在实施心导管检查时没有预料到的死亡.1.心导管检查时死亡病例Bird等报告了6例(男孩4例,女孩2例)在心导管检查时死亡,如表2所示,全部是2岁以下,不满1岁的婴儿6例中有4例.不仅WS,据报告
7、在心导管检查中的死亡率,不满l岁的比较高,WS即使在少年时期进行也有一定的危险.在SVAS的严重度中,严重者l例,中度3例,轻度l例,无狭窄者l例,故SVAS严重度未必能作为猝死的危险因素指标.但三,Williams综合征引起的猝死是,有冠状动脉狭窄或心肌缺血表现(包括心WS猝死病例,迄今为止至少报告有25例电图有sT段下降)者有4例,另外两例为没有表2Williams综合征在心导管检查时死亡病例?与Bird等报告的病例序号相一致.心肌缺血的心肌肥大.虽也有在心导管操作时死亡的病例,但也有明确在操作之前或者安全结束操作后发生的,这可能也与麻醉有关.2.Williams综合征引起的猝死(由疾病本
8、身引起的)上面引用的Bird等报道加上2004年Wessel等报道的病例,共8例.如果除去2个月的男孩,年龄是从4岁以上的幼儿到学龄期以后.男性4例,女性4例,无性别差异.其中几乎没有SVAS严重的病例.另外,表现有冠状动脉狭窄或心肌缺血的病例和心室肥大的病例共6例.3.Williams综合征猝死的病理生理从WS猝死病例(包括心导管时的死亡病例)的状况来看,推测本综合征是因心血管病变引起的猝死.伴有7ql1.23内细微缺陷而产生的ELN基因单体不全导致的弹力蛋白产生减半,导致SVAS及肺动脉狭窄,心室负荷增加,心肌肥大.另外,冠状动脉狭窄(弹力蛋白异常的直接作用,或主动脉根部持续血压增高引起负
9、荷增加),冠状动脉的血流量(绝对性,相对性)减少,因心肌缺血,心肌梗塞,心输出量减少,或发生恶性心律失常而导致猝死.可以说冠状动脉病变,心室负荷增加及心室肥大,心肌缺血表现的存在是猝死的危险因素.在心导管检查时的死亡病例中,有这样危险因素的病例也许是因为操作导管或者麻醉时引起血液动力学的负荷加重,而突发冠脉血流下降,严重的心肌缺血(或者心律失常).另外,SVAS的严重程度未必是猝死的有意义指标(即使压差日本医学介绍2006年第27卷第7期?3l3?Brugada综合征1992年BrugadaP和BrugadaJ报道了8例,在多个右胸导联(V.一V,)上,表现为心肌梗塞样sT段抬高,无明确心脏疾
10、病,无电解质异常,也没有QT间期延长而发生室颤的病例.具有这种特异性的心电图特征的特发性室颤,以前虽也有病例报道,但Brugada等把具有这种典型心电图所见的病例进行了汇总分析,发现心电图上sT段抬高与室颤有相关性.此后.将具有这种特异性的心电图所见,并发生室颤的患者群使用报告者的名命名为Brugada综合征.Brugada综合征并不是经常表现为这种特征性的心电图,有时心电图表现也可正常.为防止突发室颤,治疗方法是置人心脏复律除颤器(implantablecardioverterdefibfillawr,ICD).一,Brugada综合征的诊断本综合征心电图的特征性表现是右胸导联sT段抬高超过
11、0.2mV,典型的穹窿型(coved型)改变非常重要.而且,这种穹窿型的sT段抬高,用Na离子通道阻断剂(吡西卡尼,氟卡尼等I类抗心律失常药物)更加明显.常常利用它作为辅助诊断方法.另外,把胸部导联的电极移向头侧第1肋间记录时,sT段抬高会更新博次加显着也可作为参考.1.诊断标准2002年11月欧洲心脏病学会提出了目前Brugada综合征的诊断标准.心电图表现不是单纯的sT段抬高,而认为典型的穹窿型sT段抬高非常重要,没有看到明确的穹窿型sT段抬高(超过0.2mV以上),不能诊断Brugada综合征.这个诊断标准是具有典型的穹窿型sT段抬高的心电图表现,同时具备下列6项之一者,可诊断Bruga
12、da综合征.既往有过室颤发作;自然停止的多形性室速;家族中有猝死者(<45岁);家族中有穹窿型sT段抬高者;电生理学检查中可诱发室颤;晕厥及夜间临终样呼吸.因此提出了只有心电图表现者,则作为特发性Brugada型心电图图形.其诊断标准如图1所示,穹窿型(covedtype)中,把具有在J点的电位2mm(0.2mV),T波倒置等特征者称1型,作为Brugada综合征特征性心电图所见.不具有表1所示的典型穹窿型改变时(马鞍型的2型,3型),通过给予Na离子通道阻断剂,如果能转变成1型的穹窿型,认为和1型一样,若3型只能转变为2型则不能确诊.小也有猝死的),而冠状动脉病变肯定是加重因素.4.W
13、illiams综合征引起猝死的频率Wessel等通过Gottingen大学和Kiel大学的对整个德国的共同调查显示,WS患者共293人,在延续的5190患者?年(患者数观察年数)中,猝死者5例,因此,推测WS的猝死危险约为1/(1000?年).这个数值认为和一般人群猝死危险的(0.O10.04)/(1000?年)相比,相当于25100倍,这和在儿童期接受手术的先天性心脏疾病猝死率0.9/(1000?年)相比,危险性大致相同.5.对Williams综合征的对策如前所述,把握好作为猝死危险因素的冠状动脉病变,心室负荷加重及肥大,心肌缺血所见很重要.特别在门诊诊疗中,评价心肌缺血的存在,心电图(负荷心电图,Holter心电图)的价值有再确认的意义.就SVAS来说,连续随访是必要的(特别是压差在20mmHg以上有恶化倾向时),压差如果超过50mmHg,应考虑手术解除狭窄.另外,对不满1岁患儿,如血液动力学不稳定,进行心导管检查或需要全身麻醉手术时,必须更加注意进行术前评价和对应的措施.赵广东译柯若仪校
