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1、新型铂类抗肿瘤药物发展概况作者：韩学亮 201100260102摘要奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制引言铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤
2、联合用药方案中的重要组成部分。铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有7080以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步
3、了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验1。自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰推荐精选2。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。1.1 第1代铂类抗肿瘤药物顺铂是顺二氯二氨合铂()的简称，缩写为DDP或CDDP(）。1979年
4、首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。1995年 WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价 (疗效、 市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80%
5、。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、 吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。早期的顺铂合成是以 K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为 80%)以 K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入 KI
6、 ,转化成 K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-Pt(II)I2(NH3)2中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-Pt(NH3)2(H2O)2 2 +母液。(3)母液与 KCl反应,制得顺铂3。1.2 第2代铂类抗肿瘤药物卡铂(carboplatin)缩写为CBP，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发，是唯一进入临床的第2代铂类络合物。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制），作用机制相同，因此可替代
7、顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用推荐精选。卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物4。卡铂的制备，先用氯铂酸钾制备顺碘氨铂(cisdiiododiam mineplatinum），然后与1，1-环丁烷二羧酸钡反应而制得。工艺流程如下5:顺碘氨铂(精品)DMF-EtOH 重结晶 hhhhhhh ;顺碘氨铂(粗品)N2H4.HCl;KI hhhhhh
8、h ;氯铂酸钾 1，1-环丁烷二羧酸钡Ag2SO4 hhhhhhh ;成品洗涤；干燥 卡铂（粗品）滤液图1卡铂的合成路线Fig1Synthesis of carboplatin 1.3 第3代铂类抗肿瘤药物奥沙利铂(oxaliplatin)是草酸-(反式- 11,2 -环己烷二胺)合铂的全称，缩写为L-OHP，是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。它最初于 1996年在法国上市,用于治疗结(直)肠癌等肿瘤。国家食品药品监督管理局
9、于2000年批准了该国产药在国内上市。由于奥沙利铂突出的疗效 ,美国 FDA于 2002年也正式批准了其在美国的临床应用。与第1代、第2代抗肿瘤药物相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。目前，国内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂(cycloplatin)、乐 铂(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫铂等。其中乐铂是由德国Asta Medica AG-Frankfurt开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效
10、果。JM216是第一个进入临床试验的口服铂()药物，与顺铂无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。该铂化合物的合成方法已有文献报道，与其他抗肿瘤铂()化合物的制备相似。一般先由四氯合铂酸钾与左旋的( 1R, 2R)-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂化合物然后通过两种方法:一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二水合铂配合物中间体推荐精选，在一定的 pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得；二是与草酸银直接作用得到目标产物6。图2 草酸亚汞法合成奥沙利铂路线Fig2Sy
11、nthesis of oxaliplatin with mercurous oxalate图3 硝酸亚汞法合成奥沙利铂路线Fig3Synthesis of oxaliplatin with nitrate现在已有超过28种铂化合物进人临床,仅小部分获得批准。下表列举了部分铂化合物的临床情况7。 表1 部分铂类杭肿瘤化合物的临床情况Tab1 Part of the platinum-cancer compounds in clinical Hang药物剂量/(mg.m-2)限制毒性临床现状顺铂60-120肾毒性世界范围内批准卡铂骨髓抑制 （血小板障碍）世界范围内批准Oxaliplatin200神
12、经毒性在法国获批准Nedaplatin80骨髓抑制在日本获批准Lobaplatin50-70血小板障碍在中国获期临床批准JM-216100-120（dx5）骨髓抑制期临床L-NDDP400神经毒性 血小板障碍期临床Cycloplatam80-100骨髓抑制期临床SKI2053R360肝毒性 骨健抑制 肾毒性期临床BBR34641.1中性粒细胞减少 恶心 呕吐期临床推荐精选Ormaplatin90不可预知的末梢神经毒性放弃Zeniplatin120-145骨髓抑制 肾毒性放弃Enloplatin700肾毒性放弃Miboplation800-1000骨髓抑制放弃CI-973190-300骨髓抑制放
13、弃2 作用机制2.1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。2.2 生化作用机制（1）影响核酸生物合成：阻止叶酸辅酶形成；阻止嘌呤类核苷酸形成；阻止嘧啶类核苷酸形成；阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。2.3 铂类抗肿瘤药
14、物的抗肿瘤作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用1。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环
15、，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。推荐精选现在铂制剂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到了广泛的临床应用，在过去的30多年中科学家们已合成数千化合物,进行了活性筛选，但是经典的铂()化合物一般具有很强的毒副作用，如肾毒性、耳毒性、神经毒性等，其水溶性也很难超过现有上市的铂类，且往往和现有的铂制剂产生交差耐药性。为此近5年科学家仍不断地设计出新的化合物，希望能够克服以往铂类化合物的缺点，其中具有代表性的铂()类配合物可分为含有生物活性基团的铂()配合物，具有空间位阻的铂()配合物，反式铂()配合物，含S、P配位原子铂()配合物和多核铂()配合物8。3 其他已上市或正在研究的铂类抗肿瘤药3.1 奈达铂(nedaplatin) 由日本盐野义制药公司研制开发，于199
