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1、帕金森是怎么回事帕金森疾病病因Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2 27；泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4 号染色体短臂4P14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体 DNA 突变可能是PD发病易感因素之一，可能使 P450酶活性下降，使肝 脏解毒功能受损，易造成 MPTP等毒素对黑质纹状体损害。自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO),后者可氧化损 伤蛋白质和DNA ,导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化 酶(MAO-B)活性增高，可产生过量 OH基，破坏细胞膜。在氧化同 时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结
2、合产生 Fenton反应可形成OH 。正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，如脑内的谷胱甘肽 （GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和超氧化物歧化酶（SOD）等， DA氧化产生自由基不会产生氧化应激，保证免遭自由基损伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子（Fe2 ）浓度增高和 铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。近年发现，线粒体功能缺陷在 PD发病中起重要作用。对 PD 患者线粒体功能缺陷认识源于对 MPTP作用机制研究，MPTP通过 抑制黑质线粒体呼吸链复合物I活性导致 Parkinson病。体外实验证 实MPTP活性成分MPP能造成MES 23.5细胞
3、线粒体膜电势下降， 氧自由基生成增加。PD患者黑质线粒体复合物I活性可降低 32% 38%,复合物alpha活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显著 增加。在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物I 活性改变，表明PD黑质复合物I活性降低可能是 PD相对特异性改 变。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究 提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物I是由细胞核和线粒体 两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物I功有作者应用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴 模型纹状体中兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）含量明显增高。若 细胞外间隙谷氨酸浓
4、度异常增高，会过度刺激受体，对 CNS产生明 显毒性作用。动物实验发现，脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死， 谷氨酸神经毒作用是通过受体起作用，NMDA受体介导兴奋性神经 毒作用与DA能神经元变性有关。谷氨酸可通过激活 NMDA受体产 生一氧化氮（NO）损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步 加重神经元损伤。人类衰老可伴神经细胞内游离 Ca2浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP 酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内 Ca2浓度变化影响神 经元多项重要功能，如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及 Ca2介导酶活性等，钙结合蛋白尤其 28KD维生素D依赖性钙结合 蛋白（Calbi
5、ndin-D28K）可能扮演重要角色，与钙/镁-ATP酶激活有 关，具有神经保护作用。Icopini和Christakos等报道，PD患者黑质、海马、缝背侧核 Calbindin-D28K 含量及mRNA表达明显低于正常人，提示钙结合 蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现 PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素 -1(IL-1)活性降低明显。 McRae-Degueurce 等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经 元抗体。细胞培养发现，PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元 功能及生长。将PD患者血IgG立体定向注入大
6、鼠一侧黑质，黑质酪氨酸羟 化酶(TH)及DA能神经元明显减少，提示可能启动或参与免疫介导的 黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子 alpha;(TNF-alpha) 、IL-6、上皮生长 因子(EGF)、转移生长因子-alpha;(TGF-alpha;)和beta;2-微球蛋白 (beta;2-MG)等可能与PD发病有关。研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡 形态学和生化特征，发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征 性病变，存在 TNF-alpha;受体(alpha-TN-FR)和bcl-2 原癌基因表 达，细
7、胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。目前普遍认为，PD并非单一因素致病，可能多种因素参与。遗 传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下， 通过 氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡 等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。2 .病理改变PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能神 经元最显著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素 颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内， 伴不同程度神经胶质增生。正常 人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞 80岁时从原有42.5万减 至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时 DA能神经元丢失 50%
8、以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及 丘脑底核等也可见轻度改变。残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易 （Lewy）小体是本病重 要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有 致密核心，周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的 Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及 蓝斑等亦可见，alpha-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。3 .神经生化改变DA和乙酰胆碱（Ach）作为纹状体两种重要神经递质，功能相互 拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系，黑质致密部 DA能神经元自
9、血流摄入 左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶（TH）作用下形成左旋多巴（L-dopa）;再经多巴胺脱竣酶（DDC）作用生成多巴胺（DA）;通过黑质- 纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成高 香草酸（HVA）。由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少（左旋 酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少）。单胺氧化酶B（MAO-B） 抑制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。儿茶酚- 氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂能减少 L-dopa外周代谢，维持 L-dopa稳定的血浆浓度。PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变 性，纹状体DA含量显著降低（80%）,使Ach系统功能相对亢进， 是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。 近年发现中脑 -边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能导致智能减退、 行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过 DA 更新率增加（突触前代偿）和DA受体失神经后超敏现象（突触后代偿）, 临床症状可不明显（代偿期），随疾病进展出现典型 PD症状（失代偿 期）。基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素 （NE）、5-羟色胺 （5-HT）、P物质（SP）、脑啡肽（ENK）、生长抑素（SS池有变化。
