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1、 基于“血不利则为水”理论探讨慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑的病机及治疗 崔力心,张新宇,周瑞玲,马秋晓,张雯,张琼慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以不完全可逆的进行性气流受限为主要特征的呼吸系统疾病1,作为我国第3大死亡原因,其现患人数约1亿2。研究表明,COPD继发的肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)属于低氧相关PH3,其中肺血管重塑是COPD继发PH的主要原因,在COPD早期即可出现4。COPD患者因吸烟、长期缺氧及肺部慢性炎症等而导致血管内皮功能损伤,引起血管内膜、中膜增厚,血管外膜纤维
2、化,增加肺循环阻力,进而导致肺血管重塑及PH4-5,最终发展成右心衰竭甚至导致患者死亡。因此,减缓肺血管重塑进程对COPD继发PH患者的治疗及预后至关重要。“血不利则为水”的理论出自金匮要略,“血不利”指血瘀状态,“水”指体内滞留的痰饮之邪,二者与COPD继发PH过程中肺血管重塑的病机及临床特点关系密切。本文基于“血不利则为水”理论,探讨了COPD肺血管重塑的病机及治疗,以期为中医辨治COPD继发PH提供思路。1 “血不利则为水”的理论概述金匮要略水气病脉证并治第十四中载:“少阳脉卑,少阴脉细,男子则小便不利,妇人则经水不通。经为血,血不利则为水,名曰血分。”医圣张仲景在阐述妇人月事失调引发水
3、肿时首次提出“血不利则为水”的病机,清代医家尤怡言此“皆阳气不行,阴气乃结之故虽病于水,而实出于血也”,指出该病虽表现为水肿,但根于少阳枢机不利,三焦不畅,经血不通。灵枢邪客中载:“营气者,泌其津液,注之于脉,化以为血。”津血同源,互生互化,病常相因。医碥中载:“有先病水肿而血随败者,有先病血结而水随蓄者。”血结可生水饮为患,水蓄亦可致血结成瘀。血不利多生瘀,水液蓄积多成痰为肿。读医随笔中载:“津亦水谷所化,其浊者为血,清者为津。”津血同出中焦,血行脉中,津行脉外,内而濡养五脏六腑,外而滋润肌肤孔窍。若血凝里而不散,津液涩渗而不去,则可停蓄而成痰饮、水肿,如诸病源候论中载:“诸痰者,此由血脉闭
4、塞,饮水积聚而不消散,故成痰也。”血可病水,水亦能病血,杂病源流犀烛中载“痰之为物,流动不测”,痰饮为病,变幻多端,可阻碍气机,致使气血运行迟缓,停蓄成瘀。古今名医汇粹中言“血寒则凝滞”,痰饮为阴邪,常伤阳气,脉道失于温煦而不蠕,终致血行滞缓成瘀;痰性粘滞,久不去化热,可煎熬津血致瘀;痰热亦可迫血妄行成离经之血。血证论中载:“血与水本不相离,病血者未尝不病水,病水者未尝不病血。”顽痰瘀血既成,必相互纠缠,郁结成聚,久病入络,又阻滞脉中津血循行,如环无端。笔者认为血水不利所生痰瘀与COPD肺血管重塑密切相关,痰瘀互结直接损伤脉道,致血行不畅;痰瘀胶结,附着脉壁,又可进一步塞流。血水留滞,堤坚者虽
5、水不横决,必致脉道压力倍增,堤坏则血水立枯矣。现代医家临证时亦重视痰瘀在COPD肺血管重塑进展中的作用,如方漫兮等6、唐雅伦等7认为COPD肺血管重塑与瘀相关,景传庆等8基于血脉理论提出痰瘀互结是肺血管重塑的重要病机之一。2 肺血管重塑是COPD继发PH的重要环节COPD继发PH的原因复杂,主要包括炎症、微循环障碍、肺血管重塑及红细胞增多症导致血液黏稠度增加等9,其中肺血管重塑占重要地位。研究表明,轻中度COPD患者即可出现肺血管重塑10,COPD早期香烟等烟雾刺激诱导的内皮细胞凋亡11和各类免疫细胞、炎性因子、炎性趋化因子在肺部血管浸润12及机体因肺内通气/血流灌注比例失衡导致慢性缺氧13均
6、可通过损伤内皮细胞功能而降低前列环素水平、内皮一氧化氮合酶活性、一氧化氮生物利用度及增加内皮素1、内皮素受体A表达,引起局部血管持续性收缩,进一步导致血管内侧壁进行性增厚和血管外膜纤维化,进而使肺血管结构发生改变。此外,受损伤的内皮细胞还可以引起局部血小板活化和血栓形成,进而释放血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)并诱导内皮细胞和平滑肌细胞增殖,促进肺血管重塑,使肺动脉管腔发生进行性狭窄、闭塞,引起肺动脉压升高,最终导致PH14-15。综上
7、所述,肺血管重塑是COPD继发PH的重要环节。3 基于“血不利则为水”浅析COPD肺血管重塑的病机COPD继发PH患者除COPD症状外,随着病情进展还可以出现发绀、水肿等右心功能不全表现,而肺血管重塑是该过程的主要病理改变。肺血管重塑是多因素作用导致的血液高凝状态与水液代谢障碍,与中医学中“血瘀”“痰饮”相契合,符合“血不利则为水”的理论内涵,其中脏腑虚损、脉道不荣为病机之根本,顽痰、瘀血凝滞脉道为病机之关键。3.1 脏腑虚损、脉道不荣为病机之根本 沈氏女科辑要笺疏中载:“盖经脉之循行,即西医之所谓血管,而血管之周流,莫不与脏腑息息相通。”临床中COPD患者以高龄体弱者居多2,继发PH者更是疾
8、病迁延,常伴有脏腑俱损、津血不荣。笔者认为,COPD肺血管重塑主要责之于肺,涉及脾、肾、心三脏。理虚元鉴中载:“虚有三本,肺、脾、肾是也。”肺、脾、肾三脏协同理气散津,司全身脉络津血运行。血证论中有言:“肺叶腴润其气下行。气下则津液随之而降,是以水津四布,水道通调。”COPD肺血管重塑主要病位在肺,肺脏宣降失司,则清气难布,血水不调,肺络虚而不荣。肺虚及肾,肾之气化、温煦不行,肾阳无以分清别浊,引起水液代谢障碍。肺虚及脾,脾乃气血生化之源,脾胃运化失职则津血不生,输布不能。心肺同属上焦,肺朝百脉,心主血脉,COPD继发PH者肺虚难承相傅之位,必伤心之气阳,心脏鼓动无力,津血无主,脉道不濡。古今
9、名医汇粹中载:“脉者血气盛者脉必盛,气血衰者脉必衰。”脏腑虚损,津血生化乏源,输布不畅,本就可致脉道不充,加之二者循脉流于全身,络伤脉塞,必至津血瘀滞甚则形成癥。痰瘀胶结,附着脉壁,进一步“塞流”,久而津血干涸,脉道枯竭。笔者认为脏腑虚损所致血水失调是肺血管重塑的根本病机,同时也是其始动因素。3.2 顽痰、瘀血凝滞脉道为病机之关键 笔者认为,血水失调所生痰饮和瘀血不仅是COPD继发PH的病理产物,也是肺血管重塑发生发展的关键因素。现代医学研究表明,肺血管结构改变与烟雾刺激、炎症和缺氧等密切相关11。COPD继发PH患者肺气既虚,卫表不固,与烟草烟雾等环境毒邪交战而不利,外邪直中入里,伏于肺络,
10、阻滞津血循行12-13。血行不利成瘀,瘀血又可扣留脉中津气成痰。痰乃黏腻阴邪,附着肺络,脉道泣滞,不得濡养,反可进一步加重血瘀。肺肾虚弱不能纳气,加之顽痰、瘀血杂糅胶结,阻滞血行、损伤脉壁,使脉道失畅失养;此外,顽痰还可郁而化热,煎熬津血,致血液黏稠易于凝结,甚则内生坏血而栓塞脉道。痰瘀深伏肺络,可为邪气导致疾病加重之夙根16。清代医家叶天士曾指出:“百日久恙,血络必伤。”COPD继发PH患者脏腑虚损,血水不充,痰瘀内生,深伏肺络,胶着脉壁,渐致血络虚损,甚则生坏血而塞流,致脉道干涸。因此,本病治疗应虚实兼顾,血水同治,既荣养五脏、补虚复脉,又祛痰瘀伏邪,除内忧以防外患。4 基于“血不利则为水
11、”理论辨治COPD肺血管重塑的思路程履新曾在易简方论中载遣方用药需“看病人之虚实,探起病之根由”。COPD肺血管重塑的关键病机是瘀血、痰饮壅滞,虚则进一步强化该过程,使之形成恶性循环,导致机体日渐衰败。因此,笔者认为血水共治是COPD肺血管重塑的治疗关键。古代医家多认为,肺胀应从痰论治,少有提及祛瘀的作用。素问汤液醪醴论篇第十四中首次指出治疗水肿应“平治于权衡,去宛陈莝”,提出祛瘀在水肿病治疗中的重要性;血证论中言:“须知痰水之壅,由瘀血使然,但去瘀血则痰水自消。”临床中COPD肺血管重塑患者多伴有面色青,口唇发绀,舌质暗,舌底脉络迂曲或下肢皮肤干燥、晦暗等血瘀证表现,而消痰祛瘀并举方能通痹阻
12、之肺络。现代医学研究表明,COPD肺血管重塑患者可伴有肺血管狭窄、堵塞,进而影响血流动力学,与中医学的“瘀”相吻合14。唐卓然等17认为,COPD肺血管重塑的病机为“毒损肺络,内生癥瘕”,痰饮毒邪合而为病导致肺血管重塑发生发展;张琼等18认为,COPD肺血管重塑与“毒瘀”关系密切,故其治疗应解毒祛瘀;高安然等19研究发现,益气温阳、活血利水中成药可抑制缺氧诱导的肺血管重塑;吴雄鹰等20采用补肺化痰活血汤治疗COPD肺血管重塑患者,结果显示,与仅使用噻托溴铵粉吸入剂的对照组相比,补肺化痰活血汤联合噻托溴铵粉吸入剂能有效缓解COPD肺血管重塑患者的临床症状,降低其肺动脉收缩压。现代药理学研究发现,
13、益气活血、消痰祛瘀类中药对肺血管重塑具有明显改善作用21-26。5 基于“血不利则为水”理论辨治COPD肺血管重塑的中药5.1 血水同治经典名方桂枝茯苓丸 桂枝茯苓丸首载于金匮要略,本为张仲景治疗妇人癥瘕所创,是活血化瘀之缓剂。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、丹皮及芍药5味中药组成,其中桂枝为君药,既能温经通脉、活瘀血,又能助阳化气、行津液;桃仁为臣药,可助君药活血化瘀;丹皮、芍药性微寒,既可养血活血散瘀,又可佐制君药温热之性,使全方不致温通太过;茯苓利水渗湿、健脾化痰,整方配伍可活血祛瘀与行水消痰并行,兼顾护正气。后世医家对桂枝茯苓丸多有延伸,现已将其广泛用于肺系疾病、心血管疾病的治疗27-2
14、9。李文斌30通过临床研究发现,加味桂枝茯苓丸能影响COPD肺脉瘀滞证患者血流动力学,可在一定程度上降低肺动脉压,延缓肺源性心脏病进程;周向锋等31研究证实,桂枝茯苓丸可有效减轻大鼠肺组织局部缺氧程度,通过阻断ERK信号通路而抑制PH血管重构。现代药理学研究表明,桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化应激、抑制细胞凋亡、抑制血管平滑肌细胞增殖、保护肺血管结构及功能等多重作用,进而减轻PH27,31-32。但临床中应用桂枝茯苓丸时应注意随证加减:COPD肺血管重塑患者常伴有唇舌紫暗、面甲色青等瘀滞之象,可增加红花、丹参以行血破瘀、通调经脉,增加川芎、当归以行气活血散瘀;患者虚损及肝,肝郁疏泄不畅,兼见口干苦
15、、胁胀,甚则肝气犯胃致反酸、胃灼热等胃食管反流表现,则予以柴胡、香附、代赭石、旋覆花、半夏等以疏泄肝气并降逆和胃;若兼肺肾亏虚,气促不足以吸,则加用补骨脂、蛤蚧、五味子等以纳气平喘;若病损心之气阳致心悸、水肿、肢冷、小便短少等表现,可酌加参附及(炙)甘草汤以回阳定悸;若肺脾两虚兼见大便不实,咳唾痰涎,则加用参苓白术散以理脾伤止咳,并予以厚朴以行气利水,生姜、半夏以燥湿化痰,葶苈子泻肺消痰平喘。5.2 其他益气活血、消痰祛瘀类中药 虫类药物僵蚕、地龙与水蛭等亦可用于血瘀证,僵蚕可化顽痰,对痰瘀痼疾者甚效;地龙入肺经,可清热散瘀、通络利尿;水蛭可破血逐瘀,可配伍当归、鸡血藤等以增通络之效又防走窜之
16、力过强而伤正。现代药理学研究表明,活血祛瘀类药物可通过抑制Ras同源基因家族成员A(Ras homolog gene family members A,RhoA)/Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(Rho-associated coiledcoil containing protein kinase,ROCK)、沉默信息调节因子2相关酶1(silent mating type information regulation 2 homolog 1,SIRT1)-FOXO3a、丝裂素活化蛋白激酶p38(p38 mitogenactivated protein kinase,p38 MAPK)等信号通路的激活而降低NLRP3等炎症递质的表达,抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖,进而达到改善