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1、 原发性骨质疏松症患者血清中sFRP4DKK1表达及临床意义 古 红, 王 静, 邓晓琴(1.四川大学华西医院老年医学中心干部医疗科, 四川 成都 610000 2.四川省成都市第二人民医院呼吸与危重医学科, 四川 成都 610021)原发性骨质疏松是一种全身骨量减少,且随着年龄增长骨骼结构发生退化的生理退行性病变,易导致骨骼强度降低。近年来,随着人口老龄化在逐年升高,骨质疏松症的发病率也在不断上升,骨质疏松症导致的骨折也有上升的趋势1,2。原发性骨质疏松症主要包括绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症,因其伴随疼痛和骨折风险,严重影响患者的生活质量。因此,更好的预防以及在临床治疗骨质疏松症成为研
2、究的重点。分泌型卷曲相关蛋白4(sFRP4)是一种通过自分泌或者旁分泌的可溶性脂肪细胞因子,分子量为40kD,作为上游因子参与调节Wnt信号通路3。已有研究发现sFRP4能够参与恶性肿瘤和骨代谢等疾病的发生发展过程4。DKK1作为一种Wnt信号通路主要的抑制剂5,在成年人体中DKK1主要在成熟的骨细胞中表达,有研究显示DKK1过表达会导致骨量的损失6。目前,关于sFRP4、DKK1在骨质疏松症中的相关报道较少,本研究就关于Wnt信号通路中的两个关键因子sFRP4、DKK1的表达,探讨其对骨质疏松的临床诊断价值,为临床上的原发性骨质疏松症的研究提供参考。1 资料与方法1.1一般资料:本研究选取本
3、院2019年1月至2021年1月期间收治的82例原发性骨质疏松症患者作为研究组,年龄5172岁,其中男35例,女47例,另选取同期健康体检者75例作为对照组,年龄5071岁,其中男30例,女45例。纳入标准:符合原发性骨质疏松症诊治指南的诊断标准,未接受任何骨质疏松相关治疗;临床资料比较完整。排除标准:合并机体免疫功能异常者;有肝脏和肾脏功能不全者;合并影响骨代谢方面的疾病;合并心脑血管疾病。本研究经过本院伦理委员会同意,所有研究对象及其家属同意本研究,并签署知情同意书。1.2方法:采集入院患者第2天早晨空腹外周静脉血5mL,对照组血液于体检时进行抽取5mL,离心(3500r/min,20mi
4、n),留上清液,置于-80冰箱保存待检。以酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清sFRP4、DKK1水平,对应的ELISA试剂盒购自武汉菲恩科技有限公司,严格按照配套说明书进行检测。采用电化学发光法检测胶原降解产物(-CTX)、型胶原氨基端延长肽(P1NP)、骨桥蛋白(OPN)以及N端骨钙素(N-MID),检测仪器为全自动生化分析仪(购自日本,型号Olympus AU2700),采用所有受试者在就诊当天由专业技术人员使用骨密度仪检测股骨骨密度(BMD)值以及腰椎L14BMD值。2 结 果2.1研究组和对照组一般资料的比较:研究组和对照组年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、高血压史、糖尿病史
5、以及高血脂症史均无统计学意义(P0.05)。见表1。表1 研究组和对照组一般资料比较2.2研究组和对照组血清sFRP4和DKK1表达水平的比较:研究组血清sFRP4和DKK1表达水平显著高于对照组(P0.05)。见表2。表2 研究组和对照组血清sFRP4和DKK1表达水平的比较2.3研究组和对照组骨代谢指标水平以及BMD水平的比较:研究组-CTX、P1NP、OPN以及N-MID显著高于对照组(P0.05),研究组股骨BMD和腰椎L14BMD显著低于对照组(P0.05)。见表3。表3 研究组和对照组BMD水平以及骨代谢指标水平的比较2.4血清sFRP4和DKK1与骨代谢指标以及BMD的相关性:根
6、据Pearson相关性分析得知,sFRP4和DKK1的表达水平呈正相关性(r=0.479,P0.05),由表4可知,sFRP4表达水平与股骨BMD和腰椎L14BMD呈负相关(P0.05),与-CTX、P1NP、OPN和N-MID呈正相关(P0.05)。DKK1的表达水平与股骨BMD和腰椎L14BMD呈负相关(P0.05),与-CTX、P1NP、OPN和N-MID呈正相关(P0.05)。表4 血清sFRP4和DKK1与骨代谢指标以及骨密度的相关性2.5Logistics回归分析影响原发性骨质疏松症的因素:由表5可知,以是否发生原发性骨质疏松症作为因变量,以sFRP4、DKK1、股骨BMD、腰椎L
7、14BMD、-CTX、P1NP、OPN和N-MID为自变量,根据Logistic回归分析,得知sFRP4、DKK1和P1NP高表达是影响原发性骨质疏松症发生的危险因素(P0.05)。表5 Logistics回归分析影响原发性骨质疏松症的因素2.6血清sFRP4和DKK1表达水平对原发性骨质疏松症的诊断价值:血清sFRP4诊断原发性骨质疏松症的曲线下面积(AUC)为0.874(95%CI:0.821-0.927),截断值为56.911g/L,灵敏度为81.71%,特异度为80.00%。血清DKK1诊断原发性骨质疏松症的曲线下面积(AUC)为0.809(95%CI:0.835-0.930),截断值
8、为13.993ng/mL,灵敏度为84.85%,特异度为78.67%。二者联合诊断原发性骨质疏松症的AUC为0.921(95%CI:0.880-0.961),灵敏度为87.80%,特异度为72.00%。二者联合优于血清sFRP4和DKK1各自单独诊断(Z联合vs sFRP4=2.851、Z联合vsDKK1=4.365,P均0.05),见图1。图1 血清sFRP4和DKK1表达水平对原发性骨质疏松症的诊断价值3 讨 论原发性骨质疏松症是一种由骨代谢等多种因素导致产生的全身慢性疾病,其主要发生机理使机体中破骨细胞的功能活性超过成骨细胞,骨破坏的速度超过骨生成,从而出现骨量减少,并引发骨质疏松,常发
9、生在老年人和绝经后的妇女群体中,其主要临床特征包括骨量和骨密度逐渐降低,机体中破骨活动增加,使骨代谢平衡失调。当出现骨质疏松症时患者骨骼的脆性会提高,容易出现骨折,严重影响患者的生活以及生命健康7。骨代谢和骨密度的相关指标能够灵敏地反映患者体内的骨骼情况8,因此,能够在早期寻找判断骨质疏松症的相关指标具有十分重要的意义。Wnt信号通路参与生命体胚胎发育等各个阶段的生命活动,在生物进化过程中会保持高度保守。有研究表明Wnt信号通路在维持骨骼系统的发育以及平衡骨代谢的过程中发挥着十分重要的作用,Wnt信号通路抑制剂可能还会引起骨质疏松等变化9。sFRP4是sFRP家族的成员,在人体中sFRP4位于
10、7号染色体,作为一种Wnt信号通路的外调节因子,其可以与Wnt蛋白直接相结合。有研究表明sFRP4和骨质疏松、骨密度等相关,会使得机体中皮质骨变薄,脆性骨折增加,因为sFRP4会抑制调节内膜吸收10。在转基因小鼠实验中敲除sFRP4蛋白会引起小鼠体内骨量的改变,其会使得骨小梁区域骨质流失。在小鼠实验中研究关于sFRP4的骨形成作用,结果显示sFRP4表达水平的增加可以通过减弱Wnt信号通路的传导来减少骨的形成11,本研究中,研究组sFRP4表达水平显著高于对照组,与上述研究相似,说明sFRP4表达水平的升高可能与骨质疏松有关。DKK1位于人染色体10q11,DKK家族主要包括DKK14,其中D
11、KK1是研究最多的成员,作为Wnt信号通路的下游基因,是Wnt信号通路的抑制剂。与sFRP4不同的是,DKK1是与低密度脂蛋白受体结合,阻止相关骨细胞的信号通路,导致形成的骨细胞减少,从而大量生成破骨细胞12。有研究发现DKK1在原发性骨质疏松症的发病中起着关键作用,骨质疏松患者血清中DKK1表达水平显著高于对照组,还与骨密度呈负相关13。丁婷婷等5研究发现在骨关节炎合并骨质疏松症患者血清中发现DKK1显著高于对照组。在本研究中,研究组血清DKK1表达水平显著高于对照组,与上述研究相似,说明血清中DKK1表达水平升高引起信号通路异常是骨质疏松症的重要原因,会阻断成骨细胞的形成和分化,使骨形成减
12、少。根据pearson相关性分析得知,血清sFRP4和DKK1表达水平呈正相关,说明二者可能共同作用于骨质疏松的发生发展。骨代谢的生化过程主要包括骨的形成和吸收,骨的形成和吸收可作为治疗代谢性骨病的标志物,-CTX和OPN主要反映骨基质的降解效率,是骨吸收的标志物,P1NP是成骨细胞产生的一种特异性蛋白,可激活破骨细胞,从而调节骨的吸收,N-MID是骨形成的特异标志物,在本研究中,研究组-CTX、P1NP、OPN以及N-MID显著高于对照组,研究组股骨BMD和腰椎L14BMD显著低于对照组,说明原发性骨质疏松症患者的骨代谢发生失调,破骨细胞的活化程度增加,骨密度减少。根据Pearson相关性分
13、析得知,sFRP4和DKK1表达水平与股骨BMD和腰椎L14BMD呈负相关,与-CTX、P1NP和OPN呈正相关,表明血清sFRP4和DKK1表达水平与骨代谢以及骨密度密切相关,通过检测sFRP4和DKK1表达水平可以反映患者的骨代谢情况,从而对判断和治疗疾病提供参考。根据Logistics回归分析得知,sFRP4、DKK1高表达是影响原发性骨质疏松症发生的危险因素。血清sFRP4诊断原发性骨质疏松症的AUC为0.874,截断值为56.911g/L,说明当sFRP4表达水平超过截断值时可判断是否发生原发性骨质疏松症。血清DKK1诊断原发性骨质疏松症的AUC为0.809,截断值为13.993ng/mL,说明当检测sFRP4表达水平超过截断值时,应及时在临床上提供诊疗方案,二者联合诊断原发性骨质疏松症的AUC为0.921,灵敏度为87.80%,特异度为72.00%。说明二者联合能更有效的诊断是否发生原发性骨质疏松症。综上所述,血清sFRP4和DKK1在原发性骨质疏松症患者中显著升高,与患者的骨代谢和BMD密切相关,二者联合可更好的诊断原发性骨质疏松症。文中对于血清sFRP4和DKK1对原发性骨质疏松的具体机制还有待进一步深入研究,选取的样本量较少,可能导致研究结果出现一定的偏倚,后续会扩大样本量,对其机制进一步深入研究。 -全文完-
