灭菌无菌工艺验证指导原则

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1、资料范本本资料为word版本，可以直接编辑和打印，感谢您的下载灭菌无菌工艺验证指导原则地点：时间：说明：本资料适用于约定双方经过谈判，协商而共同承认，共同遵守的责任与 义务，仅供参考，文档可直接下载或修改，不需要的部分可直接删除，使用时 请详细阅读内容灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿）目录TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc363042670 1 概述PAGEREF _Toc363042670 h 2HYPERLINK l _Toc363042671 2 制剂湿热灭菌工艺PAGEREF_Toc363042671 h 3HYPERLINK l _Toc3630426

2、72 2.1 湿热灭菌工艺的研究PAGEREF_Toc363042672 h 3HYPERLINK l _Toc363042673 2.1.1湿热灭菌工艺的确定依据 PAGEREF _Toc363042673 h 3HYPERLINK l _Toc363042674 2.1.2 过度杀灭法的工艺研究PAGEREF _Toc363042674 h 3HYPERLINK l _Toc363042675 2.1.3 残存概率法的工艺研究PAGEREF _Toc363042675 h 3HYPERLINK l _Toc363042676 2.2 湿热灭菌工艺的验证PAGEREF_Toc36304267

3、6 h 3HYPERLINK l _Toc363042677 2.2.1 物理确认PAGEREF_Toc363042677 h 3HYPERLINK l _Toc363042678 2.2.2 生物学确认PAGEREF_Toc363042678 h 3HYPERLINK l _Toc363042679 3 制剂无菌生产工艺PAGEREF_Toc363042679 h 3HYPERLINK l _Toc363042680 3.1 无菌生产工艺的研究PAGEREF_Toc363042680 h 3HYPERLINK l _Toc363042681 3.1.1无菌分装生产工艺的研究PAGEREF _

4、Toc363042681 h 3HYPERLINK l _Toc363042682 3.1.2过滤除菌生产工艺的研究PAGEREF _Toc363042682 h 3HYPERLINK l _Toc363042683 3.2 无菌生产工艺的验证 PAGEREF _Toc363042683 h 3HYPERLINK l _Toc363042684 3.2.1 培养基模拟灌装试验 PAGEREF_Toc363042684 h 3HYPERLINK l _Toc363042685 3.2.2 除菌过滤系统的验证PAGEREF _Toc363042685 h 3HYPERLINK l _Toc3630

5、42686 4 原料药无菌生产工艺 PAGEREF _Toc363042686 h 3HYPERLINK l _Toc363042687 4.1无菌原料药生产工艺特点PAGEREF _Toc363042687 h 3HYPERLINK l _Toc363042688 4.1.1 溶媒结晶工艺 PAGEREF _Toc363042688 h 3HYPERLINK l _Toc363042689 4.1.2 冷冻干燥工艺 PAGEREF _Toc363042689 h 3HYPERLINK l _Toc363042690 4.2 无菌原料药工艺验证 PAGEREF _Toc363042690 h

6、3HYPERLINK l _Toc363042691 4.2.1 验证批量 PAGEREF _Toc363042691 h 3HYPERLINK l _Toc363042692 4.2.2 最差条件 PAGEREF_Toc363042692 h 31概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包 括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有 任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于 对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的 “无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至

7、某个可接受的水平，即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来 表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、 良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。无菌药品通常的灭菌方式可分为：1)湿热灭菌；2)干热灭菌；3)辐射灭 菌；4)气体灭菌；5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终 灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制 剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺 系

8、指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无 菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非 最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要 对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨 论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热 灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分 装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而 决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨

9、大差异。最 终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率10-6，非最终灭菌无 菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率0.1%。由此可见， 非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽 量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱 等先进技术设备。基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌 保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的 灭菌方式，并系统地评估生产的各环节及各种因素对无菌保证水平的影响，根 据风险的高低与风险发生的可能性等来针对性地验证灭菌工艺的可靠性，验证 的内容、

10、范围与批数等取决于工艺与产品的复杂性以及生产企业对类似工艺的 经验多少等因素。只有在研发中经过系统而深入的研究与验证，获得可靠的灭 菌工艺，并在日常的生产过程中严格执行该工艺，才能真正保证每批药品的无 菌保证水平符合预期的要求。当然，在药品的整个生命周期内，随着对所生产 的药品的特性和生产工艺等的了解越来越全面和深入，灭菌工艺也在不断的完 善，此时就会涉及到对变更后的工艺如何进行验证的问题，本指导原则也适用 于此种情况。由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因 此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般 性原则，药物研发者应从药物研发的客观规

11、律出发，具体问题具体分析，必要 时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产 物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断 进行修订与完善。2制剂湿热灭菌工艺2.1湿热灭菌工艺的研究2.1.1湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺的决策树（详见附件1）进行，湿热灭 菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌工艺。湿热灭菌法是利用高压饱和蒸汽、过 热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方 法。高温在杀灭微生物的同时，可能对药品的质量也有所影响。如果产品不能 耐受湿热灭菌，则需要考虑采用无菌生产工艺。所以，对于药品的灭菌工

12、艺的 考察和确定，首先是考察其能否采用湿热灭菌工艺，能否耐受湿热灭菌的高 温。目前湿热灭菌方法主要有两种：过度杀灭法（F0N12）和残存概率法 （8WF012）。用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，则应该按照无菌生 产工艺要求。以上两种湿热灭菌方法都可以在实际生产中使用，具体选择哪种灭菌方 法，在很大程度上取决于被灭菌产品的热稳定性。药物是否能耐受湿热灭菌工 艺的高温，除了与药物活性成分的化学性质相关外，还与活性成分存在的环境 密切相关，所以在初期的工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性进行综合分 析，以确定能否采用湿热灭菌工艺。2.1.1.1活性成分的化学结构特点与稳定性通过对活性成分的化

13、学结构进行分析，可以初步判断活性成分的稳定性， 如果活性成分结构中含有一些对热不稳定的结构基团，则提示主成分的热稳定 性可能较差。在此基础之上，还应该通过设计一系列的强制降解试验对活性成 分的稳定性做进一步研究确认，了解活性成分在各种条件下可能发生的降解反 应，以便在处方工艺的研究中采取针对性的措施，保障产品能够采用湿热灭菌 工艺。2.1.1.2处方工艺的研究在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性的进 行处方工艺的优化研究。如活性成分易发生氧化反应，则需要考虑是否需要在 工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺，或在处方中加入适宜的抗氧剂；如活性 成分的稳定性与pH值相关，则需要

14、通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH 值，当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受；如果主成分是因为某些 杂质的存在影响了稳定性，则需要通过适宜的手段去除相关的杂质；如果是主 成分在某种溶剂系统中稳定性较差，则需要考虑更换溶剂系统，此时同样需要 考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受；湿热灭菌的不同灭菌温度和 灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同，可以在保证提供所需的SAL 的基础上，通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工 艺。总之，需要通过各个方面的研究，使药物尽可能的可以采用湿热灭菌工 艺。只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，活性成分

15、依然无法耐受湿热灭菌的工艺时，才能选择无菌保证水平较低的无菌生产工 艺。2. 2.1.3稳定性研究无论使用何种设计方法，都需要进行最终灭菌产品的稳定性研究。考察最 终灭菌程序对产品性质稳定性影响的试验可包括产品的降解、含量、pH值、颜 色、缓冲能力以及产品的其它质量特性。灭菌时，杀灭微生物的效果和活性成分的降解都随着时间和温度而累积。 这意味着加热和冷却的变化将影响产品的稳定性，同时影响杀灭效果。因此， 稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻的灭菌条件的产品，如：可采用在热穿 透试验中F0最大的位置上灭菌的产品进行稳定性考察，以确保灭菌产品的质量 仍能符合要求。2.1.2过度杀灭法的工艺研究通常来说，与残存概率法相比，过度灭杀法所需的被灭菌品开始生产阶段 和日常监控阶段生物负荷的信息较少，但是过度杀灭要求的热能比较大，其后 果是被灭菌品降解的可能性增大。过度杀灭法的目标是确保达到一定程度的无菌保证水平，而不管被灭菌产 品初始菌的数量及其耐热性如何。过度杀灭法假设的生物负荷和耐热性都高于 实际数，而大多数微生物的耐热性都比较低，很少发现自然生成的微生物的 D121C值大于0.5分钟。因此，过度杀灭的灭菌程序理论上能完全杀灭微生 物，从而能提供很高的无菌保证值。由于该方法已经对生物负荷及耐