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1、附件一：肝功能异常及药物性肝病处理参考预案参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013年10月发布的中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）制定药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。(一) 药物性肝损伤的发生机制DILI的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。DILI的发病机制与药物、宿主或环境因素相关，也可能三者协同作用，目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。（二）药物性肝损
2、伤的诊断DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI诊断标准，其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表为国际医学科学组织委员会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI诊断的量表（见附录1）1,较为广泛地得到肝病学专家的认可2,3。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，
3、合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上4。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。. 性之分，肝细胞型: 仅丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）2正常值上限（upper limit of normal，ULN）或R5R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值相对于正常值上限倍数的比值；.胆汁淤积型：仅ALP2ULN或R2；.混合型:ALT (2ULN)及ALP均升高且2 R2U
4、LN、ALT3ULN视作严重肝损伤的标志。具体来说，与（无肝毒性的）对照药物或安慰剂相比，试验药物引起ALT或AST升高至3ULN或更多，应当引起充分注意。如果转氨酶峰值高达10ULN，尤其1000 IU/L者，是致严重DILI的特异性信号,应当引起严重警惕。当转氨酶和TBil联合升高（转氨酶通常远高于3ULN），在未发现胆汁淤积的情况下（ALP2ULN，这是药物引起严重DILI潜在可能的最明确、最特异的预测指标，表明受试者整体肝功能降低9,10。在应用Hys法则时应注意以下几点：（1）黄疸必须是肝细胞性的，而不是淤胆型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝损伤的药物需有可造成
5、轻度肝损伤的证据。此外，除了胆红素和ALT增高外，凝血酶原时间（或INR）和血清白蛋白水平也可列入评估肝损伤程度的指标。2.肝功能检测的时点 考虑到DILI的发生存在潜伏期，尤其是胆汁淤积型肝损伤的潜伏期较长，一般肝脏生化学检测正常的受试者若试验药物的疗程2周，至少需要在治疗前、后各进行1次检测；疗程2周的受试者在治疗前、治疗开始后2周各进行1次检测，此后至少应每4周进行1次，时间应持续12周以上。如果在合理的暴露期间后（如12周）无肝损伤的表现，检测间隔可适当延长至每12周1次直至疗程结束。对于临床前长毒试验提示或组方中含有既往有肝毒性报道的药物以及受试者为易发生肝损伤的人群等，应酌情增加检
6、测频度。当基线测量值正常的受试者在接受试验药物后，如转氨酶升高超过3ULN，或者基线测量值异常的受试者在接受试验药物后，转氨酶升高超过基线值的2倍，则应加以密切观察，以确定肝脏生化学异常是一过性并能自行缓解改善的，还是呈继续恶化的。密切观察的时间密度为每周进行肝脏生化学检测2到3次，并根据需要增加评价肝功能的检测项目。如果异常状况稳定或者研究药物已停用且受试者无症状，则重复检查可减为每周1次。对于转氨酶低于3ULN和/或TBil低于2ULN的轻度肝脏生化学检查异常者，应每周监测1次,并加强观察（详见病例报告表应收集的内容）。需要指出的是，发生DILI时，除了肝功能会异常外，也可能发生与DILI
7、有关的症状和体征，如食欲减退、恶心、疲劳、右上腹不适、呕吐以及发热、皮疹、瘙痒等。在某些情况下，症状可能为肝损伤的早期信号。一旦受试者出现无其它原因可以解释的某些症状体征时，尽管尚未到达下一个肝功能检测的访视窗口，也应立即进行肝功能以及相关实验室检测。（六）决定停药的判断依据一般来说，如果出现下列情况之一，应停止用药，直至肝损伤完全消除或至基线状态，同时排除试验药物所致DILI外的其他原因所致的肝损伤。1.ALT或AST8ULN；2.ALT或AST5ULN，持续超过2周；3.ALT或AST3ULN并且TBil2ULN 或INR1.5倍；4.ALT或AST3ULN，并有严重疲劳、恶心、呕吐、右上
8、腹痛或压痛、发热、皮疹及/或嗜酸粒细胞增加(5%)11。若肝损伤进一步加重，研究者应及时组织肝脏病专家对受试者进行救治。（七）随访所有出现可能的DILI的受试者均应随访至所有异常值恢复正常或至基线状态。结果应记录在病例报告表和数据库中。应该注意的是，更长时间的随访有时会揭示与药物无关的重复出现的“DILI”，这种情况提示肝损伤与基础肝病相关。（八）再暴露出于伦理学和安全性考虑，除非药物对受试者来说获益很大而且没有可替代的治疗，或者试验药物的真实累积数据未显示可致严重肝损伤，经相关的学术委员会及伦理委员会讨论后，方可考虑再暴露。再暴露时，必须将潜在的风险充分告知受试者并获得其同意，并对其进行密切
9、观察和随访。需进行单独的临床试验，制定相应临床试验方案。一般对需要停药的受试者不应尝试进行再暴露。（九）病例报告表应收集的内容肝损伤病例的病例报告表应收集关于临床症状和体征、实验室异常及任何肝病的潜在原因，包含但不限于下述内容：.开始给药至开始发病的时间和日期；.停止给药的时间和日期；.药物再暴露的时间和日期（如再暴露，需反应出药物暴露时间）；.合并用药包括非处方用药剂量、开始和结束时间、药物是否已知有肝毒性；.可疑药物的再暴露和去激发信息，包括开始和结束时间及剂量详情；.临床症状（疲劳、虚弱、恶心、厌食、腹痛、深色尿、瘙痒）和体征（如发热、黄疸、皮疹、脑病）出现及结束时间；.包括存在缺血/低
10、血压、严重低氧血症或充血性心脏衰竭、败血症及怀孕等与肝功能异常有关的病史；.饮酒史：平均每天或每周饮酒量（应折算成酒精克数）及持续时间等；.潜在的肝病史；10.肝外特点：是否存在超敏反映（噬酸粒细胞增多，自身抗体阳性）；1.实验室动态评估： ALT、AST、ALP、GGT及胆红素（直接和间接）开始异常、峰值以及恢复至正常的时间（注明日期）。如果没有恢复正常，对于肝细胞型3月后、胆汁淤积型6月后的随访结果，如果可能的话应长期随访；12.病毒学指标：anti-HAV-IgM、HBsAg、anti-HCV、anti-HEV-IgM、EB病毒外壳抗原IgM抗体及巨细胞病毒IgM抗体等；13.血液学指标
11、：噬酸粒细胞、淋巴细胞及凝血功能测定等；14.免疫学指标：免疫球蛋白、蛋白电泳、类风湿因子及自身免疫性肝病抗体等；15.能排除其他相关肝损伤的测试；16.影像学与组织病理学：肝脏超声、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）、磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）或其他，必要时肝活检。所有可能的Hys法则病例均应作为药物相关严重不良事件进行处理，并迅速报告药品监督管理部门及伦理委员会。报告应包含所有可用信息，并应开始密切随访，直至问题完全解决且尽所能获取补充数据。（十）药物性
12、肝损伤与“肝脏实验室检查异常”的区别CIOMS将肝脏生化学检查异常区分为两种情况，一种是“肝损伤”，一种是“肝脏实验室检查异常” 5，认为“肝脏实验室检查异常”不属于“肝损伤”。“肝损伤”是指在缺乏组织学检查的情况下，ALT或结合胆红素（conjugated bilirubin）2ULN，或AST、ALP和TBil三者均升高，且其中之一2ULN。“肝脏实验室检查异常”是指AST或ALP或TBil中某一项单项指标升高2ULN，或ALT、AST、ALP和TBil的升高介于12ULN之间。据此，受试者在接受试验药物后，如实验室检查显示为“肝损伤”，则要考虑到DILI的可能性；如实验室检查显示为“肝脏实验室检查异常”，则似乎暂时还够不上DILI的诊断条件，对此需要跟踪观察
