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1、Chapter 30肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids&Adrenocortical Antagonists醛固酮醛固酮去氧皮质酮去氧皮质酮氢化可的松氢化可的松可的松可的松雄雄H H雌雌H H孕孕H H盐皮质盐皮质H H糖皮质糖皮质H H微量性微量性H HChemical structure and strecture-Chemical structure and strecture-activity relationshipsactivity relationships123456789101112131415161718192021The b
2、asic structure of adrenocortical hormones is steroid core.C3的酮基、的酮基、C20的羰的羰基及基及C4-5 糖皮质激素的糖皮质激素的C17上有上有-OH；C11上有上有=O或或-OH；盐皮质激素的盐皮质激素的C17上无上无-OH；C11上无上无=O或有或有O与与C18相联相联Chemical structure and structure-Chemical structure and structure-activity relationshipsactivity relationships1.C12引入双键；引入双键；2.C6引入引
3、入-CH3；3.C9引入引入-F；4.4.羟基引入羟基引入1.C12引入双键；引入双键；2.C9引入引入-F；3.引入引入CH3；4.4.羟基引入羟基引入1.C12引入双键；引入双键；2.3.C9引入引入-F；3.引入引入CH3；4.4.羟基引入羟基引入1.C12引入双键；引入双键；2.3.C9引入引入-F；3.引入引入CH3；4.4.羟基引入羟基引入 第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 GLUCOCORTICOIDSGLUCOCORTICOIDS【Parmacokinetics】Glucocorticoiods are absorbed well by oral or injection a
4、dministration.More than 90%hydrocortisone binds to plasma protein.Among them there are 80%bound to corticosteroid binding globulin(CBG).大部分与皮质激素转运蛋白（CBG）结合。吸收后在肝分布较多，主要在肝中代谢。可的松，泼尼松可的松，泼尼松+H+H肝肝 可的松，泼尼松可的松，泼尼松无效无效外用外用 肝功不良者应用有活性的药物肝功不良者应用有活性的药物氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙有效有效【分类】【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】Physiologi
5、c amounts：物质代谢：物质代谢Permissive effects：Supraphysiologic amounts：四抗：四抗/其他其他 1.Metabolic effects 糖代谢糖代谢Carbohydrate metabolisml升高血糖、肌肉、肝糖原含量l机制：1）促进糖原异生 2）减慢葡萄糖分解 3）减少机体组织对葡萄糖的利用 脂肪代谢脂肪代谢 Lipid metabolism l促进分解，抑制合成-血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢水电解质代谢Water and electrolyte metabolisml保钠排钾：低血钾l增加肾小球率过滤，拮抗ADH：利尿蛋白质代谢
6、蛋白质代谢 Protein metabolism负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）合成抑制）胸腺萎缩、肌肉蛋白质含量降低、皮肤变薄、成胸腺萎缩、肌肉蛋白质含量降低、皮肤变薄、成骨细胞活力减退、骨形成障碍、伤口愈合延缓骨细胞活力减退、骨形成障碍、伤口愈合延缓“permissive”effectsin the absence of which many normal functions become deficient.For example,the response of vascular and bronchial smooth mu
7、scle to catecholamines is diminished in the absence of cortisol and restored by physiologic amounts of this glucocorticoid.糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给其但可给其他激素作用的发挥创造有利条件他激素作用的发挥创造有利条件 如：增强儿茶酚如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用胺的血管收缩作用;增强胰高血糖素的升血糖作用增强胰高血糖素的升血糖作用 2.允许作用允许作用(permissive action)3.Anti-inflammator
8、y effectsIn the early stage of inflammationGlucocorticoids suppress the exudation,edema,capillary dilatation,leukocyte infiltration and phagocytosis,improve early inflammatory symptoms such as redness,swelling,hot,sore.在炎症早期：在炎症早期：可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；红、肿、热、痛红、肿、热、痛3.Anti-inflammatory effects在
9、炎症后期：在炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。In the late stage of inflammation Glucocorticoids suppress the proliferation of capillaries and fibroblasts,delay the formation of granulation tissue,prevent the tissue adhesion or scar formation,alleviate the sequela.The function of the late stag
10、e of inflammation is an important cause of tissue rehabilitation重要防御功能Mechanisms of action 抗炎基本机制：糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素对基因转录的影响 诱导脂皮素诱导脂皮素1 1的生成的生成（-）PLA PLA2 2 （-）花生四烯酸的代谢）花生四烯酸的代谢 炎症介质炎症介质LTLTS S、PGPG 抑制抑制iNOSiNOS、COX-2COX-2的表达的表达 NONONONO、PGPGPGPG合成合成合成合成1）.
11、对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响2）.细胞因子及粘附因子的影响细胞因子及粘附因子的影响 （-）炎性细胞因子的基因转录炎性细胞因子的基因转录 TNF TNF、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8合成合成 (-)(-)细胞因子介导的炎症细胞因子介导的炎症 （-）E E选择素、选择素、ICAM-1ICAM-1的产生的产生 阻止炎症细胞的渗出、游走阻止炎症细胞的渗出、游走 诱导血管紧张素转化酶的生成诱导血管紧张素转化酶的生成降解缓激肽降解缓激肽细胞因子细胞因子（TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8）血管通透性血管通透性血管内皮
12、细胞血管内皮细胞粘附白细胞粘附白细胞内皮细胞、嗜铬性内皮细胞、嗜铬性白细胞及巨噬细胞白细胞及巨噬细胞活化活化刺激成纤维细刺激成纤维细胞增生以及刺胞增生以及刺激淋巴细胞增激淋巴细胞增殖与分化殖与分化从血液渗出到炎症从血液渗出到炎症部位部位Binding to GRs,glucocorticosteriods interact with nGRE to inhibit transcription of some cytokines related to chronic inflammation,such as IL-l,TNF a,GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,a
13、nd potently suppress the cytokine-mediated inflammation.3 3）.对炎症细胞凋亡的影响对炎症细胞凋亡的影响 Apoptosis Apoptosis细胞增殖相关基因细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)(C-myc,C-myb)表达下表达下调调特异性核酸内切酶表达增高特异性核酸内切酶表达增高 细胞细胞凋亡凋亡 （作用可被（作用可被GRGR拮抗剂拮抗剂 RU38486 RU38486所阻断）所阻断）Inhibit many types of immune responses.Small dosages of glucocorticoids
14、-inhibit cellular immunity.Large dosages of glucocorticoids-inhibit the B lymphocyte transforming into plasma cells,decrease the production of antibodies,interfere with humoral immunity 4.Immunosuppressive and anti-allergic effects 1）Immunosuppressive effectsMechanisms of action 影响淋巴细胞的物质代谢影响淋巴细胞的物质
15、代谢 诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡 诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNADNA降解降解 抑制核转录因子抑制核转录因子NFkBNFkB活性活性2）Anti-allergic effects抑制抗原抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒抑制抗原抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒 过敏性介质释放过敏性介质释放 减轻过敏性症状减轻过敏性症状 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制
16、因子(myocardio-(myocardio-depressant factordepressant factor，MDF)MDF)的形成。的形成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反应综合症及组抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤。织损伤。5.Anti-shock effects 5.Anti-endotoxin(抗毒作用抗毒作用)对外毒素无作用，却有抗内毒素作用，对外毒素无作用，却有抗内毒素作用，降低体降低体温中枢对致热源的敏感性。温中枢对致热源的敏感性。1）血液与造血系统血液与造血系统:（1）造血功能）造血功能：RBC、Hb、Plt、neutrophil（2）凝血功能）凝血功能：纤维蛋白原、纤维蛋白原、Plt 凝血酶原时间凝血酶原时间（3）白细胞功能）白细胞功能：Lymphocyte,Neutrophil 功能能5.Other effects 2）中枢神经系统中枢神经系统:欣快，
