乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院

北京京科肝泰医院乙肝的治疗及肝硬乙肝的治疗及肝硬化患者的管理化患者的管理乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第1页!慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN 被批准CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,et al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第2页!慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中国指南?2009EASL121.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.9.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357中国指南1313乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第3页!各指南推荐内容的差异和共同点各指南推荐内容的差异和共同点 共同点同点o采用血清HBV DNA和ALT水平来推动治疗决策o推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法o处理耐药问题o推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗o推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗差异差异o血清HBV DNA和ALT的相对重要性和阈值水平o推荐的针对性治疗o活检在治疗决策中的作用乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第4页!CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标HBeAg(+)CHB开始开始治治疗PCR阴性阴性HBeAg血清学转换血清学转换HBeAg转阴转阴维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴HBeAg(-)CHB开始开始治治疗ALT复常复常PCR阴性阴性维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴肝脏炎症和纤维化肝脏炎症和纤维化最终治疗目标最终治疗目标预防预防-肝硬化肝硬化-肝功能衰竭肝功能衰竭-HCC延长生存期延长生存期1.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;2.Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45:507539.3.Keeffe EM,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962;乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第5页!核苷初治患者治疗指征建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者患者HBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-)患者患者HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或或ALTULN，或或ALT正常但正常但年龄年龄35-40岁，证实有组织岁，证实有组织学病变学病变和和/或血清或血清ALTULN且肝组且肝组织活检或有效的非创伤性指织活检或有效的非创伤性指标标MetavirA2F2乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第6页!核苷初治HBeAg(-)患者:治疗推荐建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治治疗疗IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT 或或TDF可作可作为为治治疗选择疗选择推荐推荐Peg-IFN,ETV和和TDF为为首首选选LVD和和LdT因耐药高不因耐药高不被列为首选被列为首选ADV因抑制病毒因抑制病毒强强度度较较低且低且1年后耐年后耐药药增加增加而不被推荐而不被推荐IFN无无应应答或禁忌症可答或禁忌症可使用核苷使用核苷类药类药物物ETV,TDF和和Peg-IFN是一是一线药线药物物LVD因因疗疗效不如效不如ETV和和LdT且且耐耐药药率很高而不被推荐率很高而不被推荐LdT治治疗疗24周周HBV DNA仍可仍可测测的患者有中等耐的患者有中等耐药药率率TDF在随机在随机对对照研究中照研究中显显示比示比ADV疗疗效更佳效更佳,可取代可取代ADVETV 和和 TDF在在HBV DNA高高载载量和量和ALT正常（正常（30、19IU/L）的患者中的患者中疗疗效效优优于干于干扰扰素素Peg-INF临临床开始取代普通干床开始取代普通干扰扰素素ETV&TDF:(最最强强效最高耐效最高耐药药屏障屏障)确定作确定作为为一一线单药线单药治治疗疗Peg INF:只建只建议议在停在停药药后后预预后后较较好好的患者中使用的患者中使用(基基线线ALT 3x ULN,HBV DNA1年年治疗终点不明确治疗终点不明确治疗直到治疗直到HBsAg消失消失IFN/Peg-IFN:不明确，但不明确，但1年年优于优于4-6月月NUCS：长长期治期治疗疗PEG-INF:48 周周NUCS:长长期治期治疗疗乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第7页!强效且高基因屏障核苷类似强效且高基因屏障核苷类似物时代的物时代的慢乙肝治疗策略慢乙肝治疗策略乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第8页!在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗 1.J Fung et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology 23(2008)118211922.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物治疗药物2乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第9页!慢乙肝治疗目标慢乙肝治疗目标慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下，HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标：预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第10页!一旦耐药出现一旦耐药出现耐药的病毒可以耐药的病毒可以”保存保存”在在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药中甚至持续到抗病毒药物停药这些这些cccDNA在正常的在正常的HBV复制过程中不断的传播复制过程中不断的传播机体机体肝肝脏肝肝细胞胞细胞核胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第11页!由于由于HBVHBV耐药通路的存在耐药通路的存在限制了后续药物的选择限制了后续药物的选择S.Locarnini el at.Journal of Hepatology 2007,S1,V46,S192;Abstract 505Brunelle MN el at.Hepatology 2005;41:1391-1398阿德福韦、拉米夫定阿德福韦、拉米夫定L180M+M204V+N236T多药耐药多药耐药阿德福韦、拉米夫定阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药共享耐药无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物(阿德福韦阿德福韦,替诺福韦替诺福韦)rtN236T 236L-核苷核苷(拉米夫定、替比夫定拉米夫定、替比夫定)环戊烷环戊烷/烯（恩替卡韦）烯（恩替卡韦）rtM204V/I204引起耐药引起耐药突变位点突变位点途径途径乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第12页!降低耐药的策略降低耐药的策略挽救预测预防乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第13页!拉米夫定耐药导致临床难治群体恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)48周的应答情况*所有所有所有所有HBV DNAHBV DNA值值 通通通通过过Roche COBAS Amplicor PCR Roche COBAS Amplicor PCR 检测检测。未完成者未完成者未完成者未完成者 =失效分析失效分析失效分析失效分析.初治患者初治患者恩替卡恩替卡韦0.5mg LVDLVD耐耐药患者患者恩替卡恩替卡韦1.0 mgHBV DNA自基自基线的平均的平均改改变(log10拷拷贝/ml)恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率ETV耐耐药突突变的患者比例的患者比例*(%)TT Chang el at.The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at.Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al.J Hepatol.2007;46(suppl1):s294乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院共75页，您现在浏览的是第14页!预测耐药需要准确的HB