医学遗传学MedicalGenetics第五章第五章多基因遗传多基因遗传l【目标要求】l1掌握多基因遗传、易感性、易患性、阈值、遗传度等概念l2掌握多基因遗传病的遗传度估算方法l3熟悉质量性状与数量性状遗传的特点l4了解影响多基因遗传病的再发风险因素l【教学内容】l1.数量性状的多基因遗传l2.多基因遗传病的遗传l3.多基因病研究现状l【重点难点】l微效基因、多基因遗传概念，数量性状、质量性状概念,数量性状的多基因遗传,易患性、易感性和发病阈值的概念,影响多基因遗传病再发风险估计的因素;多基因病研究现状多基因遗传多基因遗传Polygenic Inheritancel前言l数量性状的多基因遗传l疾病的多基因遗传前言前言l生物和人类的许多性状并非单一基因作用的结果，而是由不同座位的多个基因共同决定、呈现数量变化的特征，故称为多基因遗传（polygenic inheritance）或数量性状遗传l多基因性状的遗传基础不是一对基因，而是两对以上的基因，这些对基因之间没有显性和隐性的区别，而是对多基因性状的表达呈共显性效应l多基因遗传时，每对基因在多基因性状形成中的效应是微小的，称为微效基因(minorgene)，但不同微效基因可通过累加作用而形成一个明显的表型性状，称之为累积效应（additiveeffect），所以这些基因又称为累加基因(additivegene)。
l多基因遗传性状除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因而是两种因素协同作用而形成的一种性状，因此又把这种遗传方式称为多因子遗传（multifactorialinheritance，MF）l多基因遗传受环境因子的影响多基因遗传受环境因子的影响多基因遗传的特点l两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，但是也存在一定范围的变异，这是环境因素影响的结果；l两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，但是，由于多对基因的分离和自由组合以及环境因素的影响，子2代将形成更广泛的变异，有时会出现一些近于极端变异的个体；l在一个随机交配的群体中，变异范围广泛，大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少，在这些变异的产生上，多基因遗传基础和环境因素都起作用多基因遗传病多基因遗传病一些常见病或多发畸形，其发病率一般都超过1/1000，这些病的发病有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病常见的多基因疾病常见的多基因疾病(常见病以及多发畸形常见病以及多发畸形)l近视近视l高血压高血压l糖尿病糖尿病l精神分裂症精神分裂症l哮喘哮喘l唇裂、腭裂唇裂、腭裂精精神神分分裂裂症症遗遗传传度度80%第一节数量性状的多基因遗传l上面提到的多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同。
l我们知道单基因遗传性状决定于一对基因因此，其基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，往往可以分出具有（受累）和不具有（未受累）两种不同类型性状，因此当可以检测时，这一性状的变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为23群，所以单基因遗传的性状也称质量性状（qualitativecharacter）一、数量性状与质量性状l例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的活性为100，l杂合携带者的PAH活性为正常人的4550，l苯丙酮尿症患者的PAH酶活性仅为正常人的05l这分别决定于基因型PP、Pp、pp，若将此性状的变异作图，则可以看到三个峰l质量性状（质量性状（qualitative characterqualitative character）l多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值不同个体间的差异只是量的变异，因此又称为数量性状（quantitativecharacter）l例如，人的身高、智能、血压等l如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布。
二、数量性状的多基因遗传二、数量性状的多基因遗传l数量性状（数量性状（quantitative quantitative charactercharacter）l现以人的身高为例来解释数量性状的遗传机制l假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA、BB、CCl这三对基因中A、B、C较A、B、C对身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加5cm，因此基因型AABBCC个体为高身材个体（195cm）；而它们的等位基因A、B、C则各在身高平均值的基础上减低5cm，故基因型AABBCC个体为矮身材个体（135cm），介于这两者之间的基因取决于A、B、C和A、B、C之间的组合，使人的身高从矮到高l三对非连锁基因按分离律和自由组合律，可产生8种精子或卵子，精卵随机结合可产生64种基因型将64种基因型按高矮数目分组，可以归并成7组l人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等l因此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用l从身高的例子可以看出，数量性状之所以呈现单峰分布，主要取决于两点：多对微效基因基因随机组合l虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用方向”问题，也就是说当平均值设为0时，基因作用就存在“正向”和“负向”；l在单基因遗传中，显性基因A有可能“掩盖了”隐性基因a的作用，而多基因遗传中A并不是“掩盖了”A 的作用，而是与A 共同决定性状，虽然两者的作用方向是相反的。
第二节 疾病的多基因遗传l从前面的例子我们知道多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病在分析和研究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时又不能忽视环境因素影响一、易患性与发病阈值l易患性（易患性（liabilityliability）在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性l易感性（易感性（susceptibilitysusceptibility）易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低l发病阈值发病阈值 （thresholdthreshold）当一个个体易患性高到一定限度就可能发病这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值群体易患性变异分布图群体易患性变异分布图 l一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计l利用正态分布平均值（或均值）与标准差（）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位正态分布曲线中正态分布曲线中 与与 关系关系 l根据正态分布曲线下的总面积为100%，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。
l多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征：l1（以平均值为0，左右1个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右侧各占约16%；l2范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的95.46%，此范围以外的面积占4.54%，左右侧各占约2.3%；l3范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的99.74%，此范围以外的面积占0.26%，左右侧各占约0.13%易易患患性性的的平平均均值值和和阈阈值值距距离离与与患患病病率率关关系系 二、遗传度（力或率）及其估算二、遗传度（力或率）及其估算l多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用（疾病的易患性）所致这其中，遗传因素在多基因遗传病发生中的作用大小可用遗传度（heritability）来衡量l遗传度的含义是多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小l遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大疾病疾病 遗传度遗传度精神分裂症精神分裂症80%哮喘哮喘80%唇裂唇裂腭裂腭裂76%消化性溃疡消化性溃疡37%唇裂唇裂 遗传度遗传度76%76%l在遗传度高的疾病中，遗传度可高达 7080，这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用，环境因素的作用较小；l在遗传度低的疾病中，遗传度仅为3040，这表明在决定疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。
l如果一种疾病其易患性变异全由遗传因素所决定，遗传度就是100，这种情况是极少见的遗传度遗传度(h2或H)的估算的估算FalconerFalconer公式（公式（Falconer methodFalconer method）lFalconer公式 l是根据先证者亲属的发病率与遗传度有关而建立的l亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度(h2或H)XgXg一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数XcXc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数XrXr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数a ag g一一般般群群体体易易患患性性平平均均值值与与一一般般群群体体中中患患者者易易患患性性平平均均值值之之间间的的标标准准差数差数r r亲亲缘缘系数系数a ar r先先证证者者亲亲属属易易患患性性平平均均值值与与先先证证者者亲亲属属中中患患者者易易患患性性平平均均值值之之间间的的标准差数标准差数q qg g一般群体发病率一般群体发病率q qc c对照亲属发病率，对照亲属发病率，P Pc c1-q1-qc cq qr r先证者亲属发病率先证者亲属发病率lr r 为亲为亲缘缘系数系数l一级亲属：指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有1/2的可能性是相同的；l二级亲属：指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，其基因有1/4的可能性是相同的；l三级亲属：指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有1/8的可能性是相同的。
例题例题1 1先先天天性性房房间间隔隔缺缺损损在在一一般般群群体体中中的的患患病病率率为为0.1，在在100个个先先证证者者的的家家系系中中调调查查，先先证证者者的的一一级级亲亲属属共共有有669人人(双双亲亲200人人，同同胞胞279人人，子子女女190人人)，其其中中有有22人发病l先证者一级亲属的患病率先证者一级亲属的患病率226691003.3l查查Falconer表表，按按群群体体患患病病率率查查得得Xg和和ag，再再根根据据亲属患病率查得亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出，然后代入公式求出b值qg%=0.1Xg=3.090ag=3.367qr%=3.3%Xr=1.838b=(3.090-1.838)/3.367=0.37r=0.50.37/0.5=74%例题例题2 2江苏启东调查结果：肝癌一级亲属江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，人，359人发病，人发病，q=5.45%，对照组，对照组5227名名一级亲属，一级亲属，54人发病，人发病，q=1.03%lqr=5.45%，Xr=1.603lqc=1.03%，Xc=2.315ac=2.655lPc=1-qc=10.0103=0.987lb=0.2654h2=b/r=0.2654/0.5=0.53=53%HolzingerHolzinger公式公式（Holzingerformula）C CMZMZ一卵双生子的同病率一卵双生子的同病率C CDZDZ二卵双生子的同病率二卵双生子的同病率lHolzinger公式(1929)是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。
l一（同）卵双生（monozygotictwin，MZ）是由一个受。