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1、桥本甲状腺炎HashimotoThyroiditis2021/7/192021/7/19星期一星期一1 1内容提要一、概述二、诊断思路三、治疗措施四、预后五、最新进展和展望2021/7/192021/7/19星期一星期一2 2概述日本学者Hashimoto于1912年首先报道又名：桥本病Hashimotodisease慢性淋巴细胞性甲状腺炎Chroniclymphocyticthyroiditis自身免疫性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis2021/7/192021/7/19星期一星期一3 3慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocyticthyroi
2、ditis,CLT)是临床上最常见的自身免疫性甲状腺病,约占甲状腺疾病的22.5%。近年来本病发病率有明显上升趋势,由于其临床表现多种多样,常被误诊为Graves病、结节性甲状腺肿大或甲状腺癌等2021/7/192021/7/19星期一星期一4 4Dr.HakaruHashimoto2021/7/192021/7/19星期一星期一5 5桥本甲状腺炎Hashimotothyroiditis萎缩性甲状腺炎atrophicthyroiditis慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis无痛性甲状腺炎painlessthyroiditis产后甲状腺炎postpart
3、umthyroiditis自身免疫性甲状腺炎autoimmunethyroiditis分类2021/7/192021/7/19星期一星期一6 6分型特点1型自身免疫性甲状腺炎（桥本病1型）1A 有甲状腺肿甲状腺功能正常，TSH水平正常，常有抗甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体存在。1B 无甲状腺肿2型自身免疫性甲状腺炎（桥本病2型）2A 有甲状腺肿（经典的桥本病）持续存在甲减，TSHTSH水平升高水平升高，常有抗Tg和TPO抗体存在，一些2B型伴有阻断型TSH受体抗体(TRAb)存在。2B 无甲状腺肿（原发性粘液性水肿，萎缩性甲状腺炎）2C 暂时加重的甲状腺(无痛性甲状腺炎）
4、可能开始表现为暂时的甲状腺毒症（血清甲状腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低），然后经常出现暂时性甲减。但患者也可表现为暂时性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗Tg和TPO抗体存在。3型自身免疫性甲状腺炎（GravesGraves病）病）3A甲状腺功能亢进的Graves病甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而TSH被抑制，有刺激型TSH受体抗体(TRAb)存在，抗Tg和TPO抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的Graves病3C甲状腺功能减低的Graves病眼病伴有甲状腺功能减低，有诊断水平的刺激型或阻断型TSH受体抗体(TRAb)可被发现，常有抗Tg和TPO抗体存在。自身免疫性甲状腺炎的分类自身免疫性甲状腺炎
5、的分类自身免疫性甲状腺炎的分类自身免疫性甲状腺炎的分类2021/7/192021/7/19星期一星期一7 7PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.2021/7/192021/7/19星期一星期一8 8流行病学HT是导致甲减的最常见病因，每年5%递增女性多见，女性：男性9-10：1好发于30-50岁，产后、儿童流行率：0.4-1.5%（中国）发病率：150/10万（美国）0-0.5%（中国）高碘地区发病率增高占甲状腺疾病的20-25%TengW,ShanZ,TengX,etal.Effecto
6、fiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.2021/7/192021/7/19星期一星期一9 9病因和发病机制遗传因素：HLA环境因素：高碘自身免疫因素：Fas，ADCCTengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.2021/7/192021/7/19星期一星期一1010发病机理-遗传(genetics)遗传因素CLT具有一定的遗传倾向,10%15%
7、的CLT患者有家族史,目前肯定的遗传易感基因包括人类白细胞抗原(HLA)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)转基因DQA1*0301/DQB1*0302(DQ8)至特定鼠检查HLA-DQ基因参与情况,发现:单一或双倍基因转移鼠，在HT的hTG存在HLA-DR和-DQ多态性.2021/7/192021/7/19星期一星期一1111发病机理-体液免疫TPOAb-甲状腺组织的细胞毒 TGAb-病理作用不明,干扰TG定量.抗TG-TPOAb-对TG和TPO有特异结合,功能?TSHRBAb（刺激阻断抗体）抗T4 Ab和T3 Ab-无致病作用 抗甲状腺胶原蛋白和抗Na+-I转运体抗体-致病机理
8、不清 抗细胞核抗体和抗细胞骨骼蛋白抗体 至少有10种抗体2021/7/192021/7/19星期一星期一1212发病机理-免疫甲状腺上皮细胞受损-Ag介导的损伤 1.Ag（或补体）介导的细胞溶解作用 2.自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞 毒性作用（ADCC)3.自身抗体改变靶细胞功能-杀伤甲状腺上皮细胞2021/7/192021/7/19星期一星期一1313发病机理-细胞免疫(cellsimmunity)许多证据显示:Ts允许Th与特异抗原作用 抵抗甲状腺细胞。基本缺陷未完全清楚 2021/7/192021/7/19星期一星期一1414细胞免疫T细胞反应-表达HLA-DR的T细胞增多 甲状腺
9、浸润淋巴细胞中，主要是CD4T细胞,多数为活性状态.HT患者甲状腺浸润淋巴细胞产生高水平的细胞因子,有很强的细胞溶解作用,为Th1细胞特征，分泌 IFN-,IL-2 和TNF-,加强细胞吞噬功能.2021/7/192021/7/19星期一星期一1515细胞免疫甲状腺损害的机制可能甲状腺损害的机制可能:由于由于T T细胞、尤其是细胞、尤其是TsTs细胞的细胞的遗传缺陷遗传缺陷，对，对B B细细胞形成自身抗体胞形成自身抗体,不能发挥正常抑制作用，导致甲不能发挥正常抑制作用，导致甲状腺状腺自身抗体的形成自身抗体的形成.抗原抗原-抗体抗体复合物复合物沉积于细胞基底膜上，激活沉积于细胞基底膜上，激活NK
10、NK细胞发挥细胞毒性作用，加之多种细胞发挥细胞毒性作用，加之多种Th1Th1型型细胞因细胞因子子作用作用,造成造成甲状腺细胞破坏甲状腺细胞破坏。2021/7/192021/7/19星期一星期一1616CLT-器官特异性自身免疫病的特征 是存在 TPOAb 和 TgAb。TPOAb通过抗体介导的细胞毒(ADCC)作用和补体介导的细胞毒作用影响甲状腺激素的合成。CLT患者中TgAb IgG亚群的分布以IgG1、IgG2、IgG4 为主,高滴度IgG1、IgG2 的存在提示由亚临床甲减发展至临床甲减的可能。TSH 受体刺激阻断性抗体(TSBAb)占据TSH受体,亦是甲状腺萎缩和功能低下的原因。但也有
11、研究表明,甲状腺细胞的破坏可能是浸润淋巴细胞局部释放的细胞因子所诱导的Fas所致细胞凋亡的结果2021/7/192021/7/19星期一星期一1717发病机理-凋亡浸润浸润淋巴细胞淋巴细胞释放释放淋巴因子淋巴因子死亡受体活化死亡受体活化（Fas或或TRAIL死亡通道分子、蛋白死亡通道分子、蛋白Bcl-2）凋亡降调节凋亡降调节不适当表达不适当表达细胞破坏细胞破坏HT2021/7/192021/7/19星期一星期一1818环境因素1.高碘长期摄入高碘可导致甲状腺球蛋白的碘化增加,致使其抗原性增强而诱发免疫反应。2.硒缺乏硒缺乏可降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性,导致过氧化氢浓度升高而诱发炎症反应。3.
12、感染感染可诱导自身抗原表达;受感染的病毒或细菌又因含有同甲状腺抗原类似的氨基酸序列,可通过“分子模拟”激活特异性CD4+T 淋巴细胞,该细胞可浸润甲状腺,CD8+T 细胞可直接杀伤甲状腺细胞,B 细胞则产生抗甲状腺抗体导致甲状腺细胞的破坏。4.其他应用胺碘酮、IFN-治疗,锂盐,吸烟等都与本病的发展有关。2021/7/192021/7/19星期一星期一1919Figure1.TheTAZ10transgenicmousemodel10andtheimmunologicalbasisforHashimotothyroiditis.(a)Thyroidfollicleandthelocationo
13、fthemajorthyroidautoantigens:thyroidperoxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)andthethyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR).(b)Immunologicalmechanismsleadingtothespectrumofhumanautoimmunitywithdifferingpathologicalandclinicalcharacteristics.GraveshyperthyroidismiscauseddirectlybyTSHRautoantibodiesthatactiva
14、tetheTSHR.HypothyroidisminHashimotothyroiditisisassociatedwithautoantibodiestoTPO(andlesscommonlytoTg),buttherelativecontributionstothyrocytedamagebyautoantibodies,TPO-specificTcellsand/orcytokinesisunknown.TheTAZ10modelofQuaratinoet al.showsthatTPO-specificTcellsaresufficienttoinducethehistopatholo
15、gicalandclinicalfeaturesofHashimotodisease.However,howCD8+TcellsandcytokinessecretedbyCD4+Tcellscontributetodestructionhasyettobedetermined.T3,triiodothyronine.2021/7/192021/7/19星期一星期一2020病理肉眼：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，60g200g左右，被膜轻度增厚，与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄光镜：实质组织破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，
16、有时可出现多核巨细胞2021/7/192021/7/19星期一星期一21212021/7/192021/7/19星期一星期一22222021/7/192021/7/19星期一星期一2323ThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimotosThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimotosthyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters(G),thyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters(G),smalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithsmalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithHrthle-cellmetaplasia(H),andminimalcolloidmaterial(C).Hrthle-cellmetaplasia(
