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1、肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 1大家好2016晚期晚期NSCLC治疗的热点回顾治疗的热点回顾*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified.Bevacizumab abstrac
2、ts include mesothelioma indication抗血管生成治疗抗血管生成治疗仍是研究焦点仍是研究焦点数据来自于数据来自于 2016年年ASCO的的203 项肺癌领域关键摘要项肺癌领域关键摘要*:靶向治疗领域报道了靶向治疗领域报道了有深远影响的研究成果有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗持续升温持续升温BevacizumabALKCancer ImmunotherapyEGFR mu肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点主要内容主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天3大家好4180019711983&1989
3、1787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem B
4、iophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.16774大家好血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.肿肿瘤瘤细细胞胞的的十十大大基基本本特特征征5大家好拆析肿瘤微环境拆析肿瘤微环境Jain RK.J Clin On
5、col 2013;31:2205-2218.6大家好缺氧和低缺氧和低pH“燃料燃料”基因组不稳定&表现为蛋白应答血管生成炎症&免疫抑制对放疗、化疗和免疫治疗耐药诱导肿瘤”干细胞“表型EMT&转移对凋亡/自我吞噬产生抵抗转换成无氧代谢7大家好肿瘤微环境决定了肿瘤生物学肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺原位癌脑转移瘤皮肤异位病灶Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.8大家好太极太极阳阴阴阳平衡，创造和谐9大家好10 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。lVEGF
6、R2 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。lVEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)10大家好抗血管生成药物作用机制11S.Giuliano,G.Pags.Biochimie.
7、2013,95:1110-1119有效提高药物的运输能力改善肿瘤的缺氧增加化疗的敏感性n靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等n靶向血管生成因子受体：VEGFR、EGFR、C-Met 等n靶向下游通路中关键分子：m-TOR抑制新生血管的再生使肿瘤血管退化维持血管结构和功能正常化11大家好主要内容主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天12大家好13VEGF/VEGFR的靶向治疗策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法13大家好阿帕替尼抑制抑制VEG
8、FR的的小分子小分子TKIs索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼瑞格非尼瑞格非尼抑制抑制VEGFR抗体抗体(雷莫单抗雷莫单抗)可溶性可溶性VEGFR(阿普西柏阿普西柏)抑制抑制 VEGF抗体抗体(贝伐珠单抗贝伐珠单抗)针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略靶向靶向VEGF/VEGFR的策略包括：的策略包括：减少有活性的减少有活性的VEGF的游离浓度；的游离浓度；破坏破坏VEGFR信号系统信号系统 14大家好血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究1.Gray R,et al.J Clin Oncol 2009;27:4966-4972.2.Miles DW,et al.J Clin Oncol 2
9、010;28:3239-3247.3.Robert NJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:1252-1260.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol 2012;30:1484-1491.5.Mackey JR,et al.2013 SABCS S5-04.15大家好血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究1.Ann Oncol 21(suppl 8):viii307(Abstract 978PD)；2.Lancet Oncol.2013;14:236243；3.Lancet Oncol.2014 Jul;15(8):799-808.4.Motzer R
10、J，et al.N Engl J Med 2007;356:115-124；5.Escudier B et al.2007ASCO annual Meeting;June1-5；6.Nengl Med,2007.356(2):125-13416大家好血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(
11、2010);5.;6.ESMO),2009,Abstract;7.ESMO,2009,Abstract O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;10.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 17大家好贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减单纯化疗达到瓶颈：ORR 2030%，中位OS 810个月肿瘤学.同济大学出版社 2010年1月第一
12、版:P276.J Clin Oncol 2008:3543-3551SchillerE1594Van MeerbeckEORTCScagliottiILCPKellyS9509TAX-326JMDBITT非鳞癌19大家好E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、OS及ORRECOG 4599HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20PFS贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 1098765432100 6 12 18 24 30 36 42OSHR=0.79(0.670.92)P=0.0
13、0312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 Sandler,et al.N Engl J Med 2006 20大家好BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1n=276贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案,n=1386个周期R进展*安慰剂 d1+紫杉醇/卡铂 3周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药主要终点：PFS：证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致(HR临界 0.83)次要终点
14、：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.n研究设计*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗21大家好BEYOND：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及OSPFS(主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月 6.5月进进展展风风险险60
15、60%2.7时间(月)1.00.80.60.40.2061218243036总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位 OS 24.3月 vs 6.5月HR 0.68(95%CI 0.500.93)p=0.0154死死亡亡风风险险3232%24.3月17.7月6.6数据截止时间 2013年1月27日Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.22大家好晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐Adapted from NSCLC NCCN Guidelines(version 4.2016)*For PS 34,best s
16、upportive care only;For PS 2,chemotherapy#There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nonsquamous histology,in comparison to cisplatin/gemcitabine If eligible for bevacizumabGEM=gemcitabine;PEM=pemetrexed维持治疗bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同药ErlotinibPEM换药1线治疗含铂双药*#化疗+Bevacizumab2线治疗全身化疗：DOC/PEM/GEMTKI：Erlotinib/afatinib/gefitinib/crizotinib23大家好 JO25567:一线对比贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1
