中药药物代谢动力学课件

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1、第三章第三章 中中药药药药物代物代谢动谢动力学力学 研究中研究中药单药单、复方及中、复方及中药药活性成分、活性成分、组组分分在体内的吸收、分布、代在体内的吸收、分布、代谢谢、排泄的、排泄的动态动态变变化化规规律律及其体内及其体内时时量量- -时时效关系，并用数效关系，并用数学函数加以定量描述的一学函数加以定量描述的一门门学科。学科。 1h2h发发 展展第一第一阶阶段段（1949-19701949-1970年），主要年），主要进进行活性行活性成分的体内成分的体内过过程研究，程研究，仅仅少数文献少数文献进进行了行了房室模型房室模型拟拟合及参数合及参数计计算。算。第二第二阶阶段段（1970-1990

2、1970-1990年），采用高灵敏度年），采用高灵敏度的的现现代分析代分析仪仪器如气相色器如气相色谱谱、高效液相色、高效液相色谱应谱应用于血用于血药浓药浓度的度的测测定，并普遍定，并普遍应应用房用房室模型室模型拟拟合合进进行行药药- -时时数据的解析和参数数据的解析和参数计计算。算。 3h发发 展展第三第三阶阶段段（19901990年至今），高效液相年至今），高效液相（HPLCHPLC）、气）、气质联质联用（用（LC-MSLC-MS）、液）、液质联质联用用（GC-MSGC-MS）等）等现现代分析代分析仪仪器的广泛器的广泛应应用，血用，血清清药药理学及血清理学及血清药药物化学、中物化学、中药药药

3、药代代- -药药效效（PK-PDPK-PD）结结合模型等新方法的开展，使中合模型等新方法的开展，使中药药药药代代动动力学研究向着更大的广度和深度力学研究向着更大的广度和深度发发展。展。 LC-MSGC-MS4h研究内容研究内容 一、中一、中药药的体内的体内过过程程 1. 跨膜跨膜转转运运 跨膜跨膜转转运有两种形式：被运有两种形式：被动转动转运和主运和主动动转转运。跨膜运。跨膜转转运受运受pKapKa值值以及所以及所处环处环境的境的pHpH值值的影响。中的影响。中药药成分复成分复杂杂，又很，又很难难确定其确定其p pKaKa，研究，研究难难度大。度大。中中药药药药理理5h简单扩简单扩散散载载体体

4、转转运运l主主动转动转运运l易化易化扩扩散散 药药物通物通过细过细胞膜的方式胞膜的方式6h一、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。 特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。跨跨 膜膜 转转 运运7h 影响脂溶扩散的因素：膜面积和膜两侧的药物浓度差。药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。 离子障非离子型药物可自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，此现象称“离子障”现象。 掌握掌握8h A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pK

5、a =pH=7pH=411102 105色甘酸色甘酸钠钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总总量量 100001总总量量 1019h例例1：某病人因故服用戊巴比妥：某病人因故服用戊巴比妥钠钠（酸性（酸性药药物，物，Pka=7.4），），马马医生用医生用维维生素生素C抢抢救，尿液救，尿液酸化酸化为为5.4，另一位朱医生用，另一位朱医生用苏苏打水使尿液打水使尿液碱化碱化为为9.4，哪位医生，哪位医生处处置正确？置正确？例例2：吗吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促啡（弱碱性）中毒洗胃，促进进毒物的毒物的

6、排除，排除，为为什么？什么？ 血液血液PH=7.4，胃：酸性，胃：酸性，肠肠道：碱性道：碱性 胃胃 （酸性）（酸性） 肠肠（碱性）（碱性） 分子型多分子型多血液血液PH=7.4 吗吗啡分子型多啡分子型多10h（二）膜孔（二）膜孔扩扩散（又称膜孔散（又称膜孔滤过滤过） -指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜孔（亲水通道）的转运方式。 水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物质能通过膜孔扩散。口服：肠黏膜上皮细胞膜孔小。 肌注：毛细血管及淋巴管的内皮细胞膜孔较大 肾脏：肾小球毛细血管壁（肾小球肾炎等，蛋白尿）11hn肾肾小球毛小球毛细细血管内皮孔道，除蛋血管内皮孔道，除蛋白白质质外，血

7、外，血浆浆中的溶中的溶质质均能通均能通过过.12h二、载体转运：指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。是一种逆浓度(或电位)差的转运。 特特 点点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。跨跨 膜膜 转转 运运13h（一）主（一）主动转动转运运 指逆浓度差的载体转运，需消耗能量 1、低浓度-高浓度，“逆流转运” 2、靠膜上特异性载体蛋白（跨膜蛋白）或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡 青霉素从肾小管主动分泌 丙磺舒和青霉素合用-竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。举举例例14h（二）易化扩散(有教材称“特殊转运”)顺浓

8、度差的载载体体转运，不耗能不耗能。Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸收。扩散速度快（不耗能，顺浓度差）营养物质多为易化扩散。 低血糖口服葡萄糖15h（三）膜动转运胞胞 饮饮-某些某些细细胞膜上的特殊蛋白胞膜上的特殊蛋白质质与相与相应应的大分子微粒具特殊的大分子微粒具特殊亲亲和力，使和力，使细细胞膜胞膜内陷形成小胞吞噬内陷形成小胞吞噬进进入入细细胞。胞。胞胞 吐吐-细细胞内微粒被膜包胞内微粒被膜包围围，移向，移向细细胞胞内内侧侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。并形成开口通道，将微粒排出胞外。16h 2. 2. 吸收吸收 中中药药制制剂剂大部分大部分为为血管外血管外途径途径给药给药，口

9、服是最常用的，口服是最常用的给药给药方法。中方法。中药药成分成分复复杂杂，难难弄清全部真正可吸收成分。弄清全部真正可吸收成分。 研究内容包括研究内容包括可吸收部分中有效成分可吸收部分中有效成分的吸的吸收量、吸收机制、吸收速率、生物利用度、收量、吸收机制、吸收速率、生物利用度、影响吸收的因素等方面。影响吸收的因素等方面。中中药药药药理理17h不同不同给药给药方式的吸收快慢方式的吸收快慢吸入肌注皮下注射口服直吸入肌注皮下注射口服直肠肠皮肤皮肤18h 吸收(Absorption) -药物由给药部位进入血液循环的过程。1 1、消化道消化道给药给药(1)舌下舌下给药给药：脂溶性药物如硝酸甘油以简单扩散方

10、式被吸收。 优点：避免首关消除避免首关消除，吸收快，不受消化液消化酶的影响。19h (2)直直肠给药肠给药 避免不了避免不了“首关消除首关消除”，大部分药物仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。 优点：避免药物对上消化道的刺激。 缺点：容量有限，吸收不规则，吸收面积小，量少。20h（3）口服给药-主要吸收部位在小肠，通过脂溶扩散吸收。停留时间长：45小时才到回盲部吸收面积大，经绒经绒毛吸收毛吸收毛毛细细血管壁孔道大，血流丰富血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药对药物解离影响小。物解离影响小。21h小小肠绒肠绒毛毛 小小肠肠粘膜粘膜环环形形皱皱褶上的大量微小的指状突起。小褶上的大量微小的指状突

11、起。小肠绒肠绒毛壁只有一毛壁只有一层层柱状上皮柱状上皮细细胞，内有丰富的毛胞，内有丰富的毛细细血管和毛血管和毛细细淋巴管，有利于淋巴管，有利于营营养成分的吸收。由于养成分的吸收。由于绒绒毛的存在，特毛的存在，特别别是是绒绒毛壁的每一个柱状上皮毛壁的每一个柱状上皮细细胞，胞，面向面向肠肠腔那部分腔那部分细细胞膜上，胞膜上，还还有有许许多微多微绒绒毛，其数毛，其数量多达量多达1700条，条，这样这样小小肠肠吸收面吸收面积积就增大就增大600多倍，多倍，总总吸收面吸收面积积达达200平方米以上平方米以上。小。小肠肠腔中的水、无机腔中的水、无机盐盐、葡萄糖、氨基酸由、葡萄糖、氨基酸由绒绒毛毛毛毛细细血

12、管吸收，直接血管吸收，直接进进入血液循入血液循环环。大部分脂。大部分脂类类成分先被成分先被绒绒毛毛毛毛细细淋巴管淋巴管吸收，吸收，经经淋巴循淋巴循环环再再进进入血循入血循环环。22h 胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2) ) 口腔口腔 0.5-l .0 0.5-l .0 直直肠肠 0.02 0.02 胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 小肠 100 大大肠肠 0.04-0.07 0.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度23h 主要影响因素主要影响因素（口服给药）：理化性质脂溶性高、亲水性低、分子量小、

13、解离度低的，易过膜。剂型-水剂较固体制剂易吸收。（藿香水）工艺-影响吸收的速度和程度（影响生物利用度）首关消除首关消除-口服药物部分在胃、肠道、肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。掌 握24h肠肠壁壁门门静脉静脉粪粪代代谢谢代代谢谢作用部位作用部位检测检测部位部位首首过过消除消除(First pass eliminaiton)吸收吸收过过程是程是药药物从用物从用药药部位部位进进入体内入体内检测检测部位部位不耐酸的青不耐酸的青霉素霉素胰岛素在肠道被水解硝酸甘油，硝酸甘油，90%失活失活25h吸收环境-如个体差异、空腹、肠道功能（蠕动快，吸收时间短，药物吸收量少）、饮食影响。驱虫药应避免与油性

14、食物同服，为的是减少吸收，发挥局部驱虫作用。26h PHPH-通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。27h 弱酸性弱酸性 药药 物物 酸酸 性性 环环 境境解解 离离 少少易易 过过 膜膜 吸吸 收收 多多 碱碱 性性 环环 境境 解解 离离 多多 难难 过过 膜膜 吸吸 收收 少少 弱碱性弱碱性药药 物物 解解 离离 多多 难难 过过 膜膜 吸吸 收收 少少 解解 离离 少少 易易 过过 膜膜 吸吸 收收 多多28h2、注射给药： 皮下注射、肌肉注射、静脉注射、动脉注射、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等。29h 3. 分布分布 取决于血取决于血浆浆蛋白的蛋白的结结合率、各器合

15、率、各器官的血流量、官的血流量、组织亲组织亲和力、血和力、血脑脑屏障等因素。屏障等因素。 研究前提研究前提: :要清楚要清楚进进入血管内的成分。入血管内的成分。 中中药药药药理理30h影响因素（分布）l脂溶度l局部 pH 和药物离解度l毛细血管通透性l组织通透性l转运蛋白量l血流量和组织大小 l血浆蛋白和组织结合31h决定药物在体内分布的因素：1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄。 D + P DP暂时失活P：血浆蛋白，主要是血清蛋白 弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除白蛋白外，还与脂蛋白和酸

16、性糖蛋白结合。32h血清蛋白血清蛋白 是血浆里最丰富的蛋白质。每一个蛋白分子能携带七个脂肪酸分子。这些脂肪酸分子结合在蛋白的缝隙中，它们富含碳的尾部埋藏在里面安全地避开周围的水分子。血清蛋白同样能够携带许多其它的不溶于水的分子。尤其是血清蛋白，能血清蛋白，能够够携携带带着着许许多多药药物分子。物分子。 33h特点：1）差异性-不同药物、不同个体、不同年龄，结合差异大；2）暂时失活和暂时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。 多种药物可竞争性与血浆蛋白结合。联合用药会出现相互影响。与血与血浆浆蛋白蛋白结结合合肝硬化34h 资 料 在合成蛋白在合成蛋白质质的的过过程中，程中，肝肝脏脏除合成本除合成

17、本身蛋白身蛋白质质外，外，还还合成大量的血合成大量的血浆浆蛋白蛋白质质。血血浆浆中除部分球蛋白，特中除部分球蛋白，特别别是是-球蛋白是在肝球蛋白是在肝外淋巴外淋巴组织组织和网状内皮和网状内皮组织组织合成，其余的球合成，其余的球蛋白、全部白蛋白和蛋白、全部白蛋白和纤维纤维蛋白原都在肝内合蛋白原都在肝内合成，因此当成，因此当肝肝脏脏受受损损时时，便可影响血，便可影响血浆浆蛋白蛋白质质的的浓浓度，使度，使血血浆浆蛋白蛋白质质，特，特别别是白蛋白含是白蛋白含量降低量降低，而球蛋白含量增加，即出，而球蛋白含量增加，即出现现白白/球球倒置的倒置的现现象。象。 35h 某男，73岁，登山后回家休息，第二天醒

18、来说话不清，左侧上下肢不能自由活动，CT检查为脑血栓。用双香豆素防血栓扩大。有发热、关节疼痛，加用保泰松治疗。5天后突发神志不清，口吐白沫，抽搐、惊厥、昏迷，多处皮下组织瘀斑，抢救无效死亡。 原因？原因？病例分析36h诊诊断断结结果：果：脑脑血栓并血栓并发脑发脑溢血溢血 原因：原因： 双香豆素双香豆素-血血浆浆蛋白蛋白结结合率合率99%。 保泰松与之保泰松与之竞竞争血争血浆浆蛋白蛋白结结合合-使游离血使游离血药浓药浓度升高。（度升高。（竞竞争争1%，游离游离药药物物浓浓度增加度增加1倍）。倍）。37h结结合型合型游离型游离型A药药99%1%B药药50%50%A A、B B同用，同用，对对血血浆

19、浆蛋白蛋白结结合率高合率高的的药药物作用影响明物作用影响明显显。38h 药药物物还还可与体内物可与体内物质竞质竞争血争血浆浆蛋白蛋白结结合。合。 如：磺胺如：磺胺药药可可竞竞争胆争胆红红素与血素与血浆浆蛋蛋白的白的结结合，新生儿核黄疸（游离胆合，新生儿核黄疸（游离胆红红素增多）。素增多）。39h 4. . 代代谢谢 研究内容研究内容：对对中中药药可吸收成分可吸收成分的代的代谢谢途途径及相关的径及相关的代代谢谢酶酶、中、中药药可吸收成分的可吸收成分的代代谢产谢产物物有无活性或毒性、有无活性或毒性、肝肝药药酶酶诱导诱导或抑或抑制制、肝功能不全肝功能不全对对中中药转药转化的影响、中化的影响、中药药肠

20、肠菌代菌代谢谢情况等。情况等。中中药药药药理理40h生物转化(代谢) -在肝脏失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢物，排出体外。1、生物转化类型及其催化酶：(1)生物转化类型：第一相反应：包括氧化氧化、还还原原、水解水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是多数是灭灭活的活的代代谢谢物物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。41h 第二相反第二相反应应：结结合合反反应应，是母，是母药药或代或代谢谢物与内源性物物与内源性物质质如如葡萄糖葡萄糖醛醛酸和甘氨酸酸和甘氨酸结结合。合。 结结合的合的产产物一般是物一般是极性高极性高，水溶性，水溶性大、大、药药物活性减弱或消失物活性减弱或消失。生物生

21、物转转化化类类型型42h代代 谢谢I期期II期期药药物物结结合合药药物物无活性无活性 活性活性 或或 结结合合结结合合药药物物亲亲 脂脂 亲亲 水水 排泄43h代代谢谢的意的意义义 药药 物物 代代 谢谢 物物n n活活 性性 有活性有活性 无活性无活性 *灭灭 活活 无活性无活性 有活性有活性 活活 化化n n 毒毒 性性 有毒性有毒性 无毒性无毒性 *解解 毒毒 无毒性无毒性 有毒性有毒性 毒毒 化化44h影响代影响代谢谢的因素的因素a a 生理：生理： 年年龄龄、 性性别别b b 病理：病理： 肝硬化、肝癌肝硬化、肝癌c c 药药物：物： 药药酶酶的的诱导剂诱导剂、抑制、抑制剂剂45h2

22、、肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)诱导剂：能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱。如苯巴比妥钠和苯妥英钠。 (2)抑制剂：能抑制酶的活性，降低对其它药物的代谢，使药物效应敏化。如异烟肼和氯霉素。 新生儿、肝硬化、肝功能不全者药酶活性都有影响。 转转 化化46h 5. 5. 排泄排泄 研究内容：中研究内容：中药药的主要的主要排泄途径排泄途径（尿、（尿、粪粪、胆汁）、胆汁）、排泄速率排泄速率、原型或活性代原型或活性代谢谢物排泄物排泄、有无有无肾肾小管主小管主动动分泌和被分泌和被动动再吸再吸收、收、肾肾功能不全功能不全时对时对排泄的影响、有无肝排泄的影响、有无肝肠肠循循环环等。等。

23、中中药药药药理理47hKidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿 1ml/min肾肾小球小球滤过滤过率率 (GFR) 125ml/min血血浆浆流量流量 650ml/min 滤过滤过 主主动动分泌分泌 重吸收重吸收48h 黄黄嘌嘌呤、次黄呤、次黄嘌嘌呤呤 尿尿 酸酸 别别黄黄嘌嘌呤可与尿酸呤可与尿酸竞竞争争肾肾小管分泌机制，小管分泌机制，早期治早期治疗疗用用别别嘌嘌醇可能抑制尿酸排泄反而醇可能抑制尿酸排泄反而诱发诱发痛痛风风。 黄嘌呤氧化酶别嘌醇及代谢物别黄嘌呤（）用药注意：痛风治疗药50h 肝肝肠肠循循环环-许许多多药药物如洋地黄毒物如洋地黄毒苷或其它代苷或其它代谢谢物从肝物从肝

24、细细胞胞经经胆汁排入胆汁排入小小肠肠中，部分随中，部分随粪粪便排出，部分便排出，部分结结合合型型药药物在物在肠肠中中还还原成原形原成原形药药物被重吸物被重吸收再收再进进入体循入体循环环，形成肝，形成肝肠肠循循环环。 经经胆汁排泄的胆汁排泄的药药物如物如红红霉素等，有霉素等，有利于肝胆系利于肝胆系统统感染的治感染的治疗疗。 排排 泄泄52h二、中二、中药药体内体内药药量量动态变动态变化化规规律律 中中药药在体内的吸收、分布、代在体内的吸收、分布、代谢谢、排泄使、排泄使中中药药中中可吸收成分可吸收成分在不同器官、在不同器官、组织组织、体液、体液间间的的浓浓度不断度不断发发生着生着变变化，化，这这些

25、些变变化是一个化是一个随随时间变时间变化的化的动动力学力学过过程。程。为为描述描述这这种种动态动态变变化，一般采用化，一般采用绘绘制曲制曲线图线图，选选配合适的配合适的动动力学模型，建立数学方程，力学模型，建立数学方程，计计算出算出药动药动学参学参数。数。为临为临床制定床制定给药给药方案提供重要的依据。方案提供重要的依据。（单单体有效成分研究同西体有效成分研究同西药药）有有别别于西于西药药的的单单一成分一成分53h 以以时间为时间为横坐横坐标标，药药物的数量（如物的数量（如血中血中药药量、量、血血药浓药浓度度、累、累计计尿尿药药量）量）为纵为纵坐坐标标，绘绘制出反制出反应应中中药时药时量关系量

26、关系的曲的曲线线，以，以阐阐明明药药物的体内物的体内过过程程动态动态变变化化规规律律 。1. 中中药时药时量关系量关系 合成合成药药物物或中或中药药有有效效单单体体54h基本参数基本参数 （1）吸收定量参数：吸收速率常数）吸收定量参数：吸收速率常数（Ka）、生物利用度（）、生物利用度（F）、）、药药峰峰浓浓度度（Cmax），和达峰），和达峰时间时间（Tp）。）。 （2）分布定量参数：表）分布定量参数：表观观分布容分布容积积（Vd）。）。 （3）消除定量参数：消除速率常数）消除定量参数：消除速率常数（Ke）与消除半衰期（）与消除半衰期（t1/2）、清除率）、清除率（CL） 稳态稳态血血药浓药浓度

27、（度（Css）等。）等。55h 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）： 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量。 AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn )/ /2 可用于计算生物利用度。药动药动学参数学参数56h57hhrshrsPlasma Plasma concentrationconcentration峰峰浓浓度（度（CmaxCmax）一次一次给药给药后的最高后的最高浓浓度度 此此时时吸收和消除达平衡吸收和消除达平衡达峰达峰时间时间（TmaxTmax） 给药给药后达峰后达峰浓浓度的度的时间时间, ,多多为为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲曲线线下面下面

28、积积 单单位：位：ngng h/mLh/mL 反映反映药药物体内物体内总总量量Area under curve58h59h生物利用度 -指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对量。 A A(进入体循环药物量）F(生物利用度)= 100 D D（给药剂量）药药物到达全身血循物到达全身血循环环内的相内的相对对量和速度量和速度药动药动学参数学参数60h 相相对对生物利用度生物利用度：不同制：不同制剂剂AUC比比较较 F = (AUCF = (AUC受受试试制制剂剂 AUC AUC标标准制准制剂剂) 100%) 100%可用可用AUC计计算算(1) 吸收相吸收相对对量：量： l 绝对绝对生物利用度生

29、物利用度： (2) 吸收速度：吸收速度： TmaxF = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注61h注意注意：相相对对生物利用度是生物利用度是评评价厂家价厂家产产品品质质量量的指的指标标之一。厂家不同，工之一。厂家不同，工艺艺不同，机体不同，机体个体差异个体差异对对生物利用度都有影响，生物利用度都有影响，临临床用床用药药特特别别注意注意。药药典典：F F的差距不能超的差距不能超过标过标准品的正准品的正负负10%10%。 安全性小的安全性小的药药物物换换其他厂家制其他厂家制剂时剂时，调调整整剂剂量。量。生物等效性试验62h63h 表观分布容积(Vd) 药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)

30、推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)药动药动学参数学参数64h意义：l 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：Vd=D/C70公斤人，总体液量为42L脂溶性高产生期望药物浓度所需给药量65h 消除半衰期消除半衰期（T1/2）：）：血血浆药浆药物物浓浓度消除一半所需度消除一半所需时间时间。 一一级级消除消除动动力学力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与与浓浓度无关，度无关，为为恒定恒定值值零零级级消除消

31、除动动力学力学 T1/2 = 0.5C0/k T1/2与初始与初始浓浓度成正比；度成正比； 给药剂给药剂量越大，量越大，T1/2越越长长药动药动学参数学参数66h半衰期的意半衰期的意义义1 1、确定确定给药间给药间隔隔时间时间；2 2、估、估计计停停药药后，后，药药物在体内停留的物在体内停留的时时间间和消除量；和消除量；3 3、估、估计计达达CssCss时间时间，4-64-6个个T T1/21/2 。4 4、估、估计药计药物作用物作用时间时间。 （巴比妥麻醉（巴比妥麻醉时间时间）5 5、根据消除速度，反映患者的肝、根据消除速度，反映患者的肝肾肾功能。功能。掌握氨氯地平67h稳态稳态约经约经4-

32、5个半衰期个半衰期 达到达到时间时间与与剂剂量无关量无关时间时间（半衰期）（半衰期）血血药浓药浓度度稳态浓稳态浓度度与与给药间给药间隔和隔和剂剂量相关量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关68h69h 多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态稳态血血药浓药浓度度 (Steady-state concentration) 目的：多次目的：多次给药给药使血使血药浓药浓度达有效范度达有效范围围Css-max MEC70hTimePlasma Drug Concentration剂量增加，给药次数不变71hTimePl

33、asma Drug Concentration剂量、给药频率增加72h局局 限限： 上述参数的上述参数的测测定主要适用于定主要适用于单单一成分的一成分的药药代代动动力学研究。中力学研究。中药药及其复方成分复及其复方成分复杂杂，进进入体内入体内产产生生药药效的成分可能多效的成分可能多样样。 如何如何对对中中药药及其复方中及其复方中多种成分多种成分或或“活活性分子群性分子群”进进行吸收、分布、代行吸收、分布、代谢谢和排泄的和排泄的分析，更科学地分析，更科学地对对中中药药复方复方进进行行药药代代动动力学力学研究，正是目前探索的研究，正是目前探索的问题问题（？）。）。中中药药药药理理73h单单一成分的

34、一成分的时时量曲量曲线线（A：静脉注射；：静脉注射；B：血管外血管外给药给药）多种成分血管外给药的时量曲线 （A，B，C，D，E，F为各种成分）74h2、中中药时药时效关系效关系 时时效关系指效关系指时间时间和和疗疗效的关系。效的关系。 如：如：热热板板试验试验，绘绘制制时时效曲效曲线线。 疗疗效与效与药药物物浓浓度是呈正相关的，故一般度是呈正相关的，故一般研究研究认为时认为时效关系取决于效关系取决于时时量关系。量关系。但中但中药药的的时时量关系量关系难难于于测测定，故可通定，故可通过过效效应应（包括（包括药药效和毒效）效和毒效）测测定来探求定来探求时时量关系。量关系。生物效生物效应应法法75

35、h 中中药药药药理作用存在理作用存在时时效效和和时时量关系量关系，但因，但因存在方法学建立的困存在方法学建立的困难难，目前，目前仅仅有某些中有某些中药药有效成分或注射有效成分或注射剂剂可通可通过药过药物代物代谢动谢动力力学的研究学的研究揭示其揭示其时时效关系（效关系（时时量关系）。量关系）。 对绝对绝大多数口服中大多数口服中药药制制剂剂，如何描述其，如何描述其给药给药后在体内后在体内发挥药发挥药理作用的潜伏期、达理作用的潜伏期、达峰峰时间时间、达峰、达峰浓浓度及半衰期等，即中度及半衰期等，即中药药药药代代动动力学参数的力学参数的测测定，是妨碍中定，是妨碍中药现药现代化代化发发展的瓶展的瓶颈问题

36、颈问题。 76h3、联联合研究合研究 建立中建立中药药中多种有效成分中中多种有效成分中药药PK-PD同步分同步分析的析的统统一模型。一模型。 PK(pharmacokinetic) -血血药浓药浓度度为为指指标标，药动药动学学 PD（pharmacodynamice) -生物效生物效应为应为指指标标，药药效学效学 探探讨讨二者二者间间有否相关性。有否相关性。77h江西中医学院学报2009年8月第2 1卷第4期 金银花的抗菌活性成分的体内药动学研究主要是针对绿原酸 。绿原酸性状不稳定，有文献报道口服口服绿绿原酸原酸类类物物质质在体内在体内转转化成其他成分物化成其他成分物质质，因，因此此单纯单纯以

37、以绿绿原酸原酸为为指指标标的的药药代代动动力学研究不能完全力学研究不能完全反映金反映金银银花的抗菌成分的体内花的抗菌成分的体内动态变动态变化。化。微生物效微生物效应应法法研究药代动力学直接以金银花的抗菌效抗菌效应为应为指指标标，可综综合反映金合反映金银银花在体内的抗菌成分的花在体内的抗菌成分的动态变动态变化，也符合中化，也符合中药药方方剂剂特点和中医整体思想。特点和中医整体思想。结合灵敏可靠化学定量方法，可在时间、浓度、效应三方面同步，建立金银花抗菌活性成分的PK-PD模型，为阐明金银花的药效物质基础及进一步开发提供理论依据。78h 血浆样品经恰当灭菌后，采用琼脂平板稀释法 测定抑菌浓度。 分

38、别以体内绿原酸的浓度（LC-MS法测定）和MIC为纵坐标，各取血点时间为横坐标，绘制时浓曲线（PK）和时效曲线（PD）。所得数据用DAS软件(PK version 10，中国药学会)处理，求得药动学参数。79h第三第三节节 中中药药动药药动学的研究方法学的研究方法 一、血一、血药浓药浓度法：度法： 直接血直接血药浓药浓度法、中度法、中药药效效应应成分血成分血药浓药浓度法度法 直接血直接血药浓药浓度法度法：提纯的中药活性成分给药，结果不能代表方或药的体内变化规律。(因为非单体给药存在制剂过程、成分之间互相干扰，影响吸收） 不能代表不能代表药药或方或方 中中药药效效应应成分血成分血药浓药浓度法度法

39、：以单味中药或复方中药制剂给药，不同时间测定血中有效成分（代表性成分）浓度，从而计算这些成分的药代动力学参数，用以说明中药单、复方的吸收、分布、代谢和排泄等特点。（不全面）80h注注 意意中中药药方方剂剂含有多种有效成分，其中一种有效含有多种有效成分，其中一种有效成分的成分的药药物物动动力学不能代表整个中力学不能代表整个中药药及其方及其方剂剂的的药药代代动动力学。力学。还应还应研究研究其他成分的其他成分的药药代代动动力学，探索其中力学，探索其中主要成分由于中主要成分由于中药药配伍后配伍后导导致的致的变变化化规规律与律与药药效关系，全面掌握中效关系，全面掌握中药药作用的本作用的本质质。例如：例如

40、： 茵茵陈陈五苓散五苓散- 6，7-二甲基香豆素，二甲基香豆素， 银银黄制黄制剂剂- 黄芩苷、黄芩苷、氯氯原酸，原酸， 川芎丹参煎川芎丹参煎剂剂- 川芎川芎嗪嗪， 小柴胡小柴胡汤汤- 甘草次酸和黄芩苷甘草次酸和黄芩苷81h二、二、药药理效理效应应法法 药药理效理效应应法是以中法是以中药药的效的效应应强强度，包括度，包括量效关系、量效关系、时时效关系效关系为为基基础础的的药药代代动动力学力学研究方法。研究方法。 对对于于有效成分不明的中有效成分不明的中药药及其复方的及其复方的药药代代动动力学研究，多力学研究，多倾倾向于使用向于使用药药理效理效应应法。法。 常用方法有：效量半衰期法、效常用方法有：

41、效量半衰期法、效应应作用期作用期法等。法等。82h（一）效量半衰期法（一）效量半衰期法 以中以中药药的的药药理效理效应为应为指指标标，先分，先分别别求求出出该该中中药药的量的量-效（效（D-E）关系和）关系和时时-效（效（T-E）关系，再根据）关系，再根据D-E关系将关系将T-E中的中的E转转化化成效成效应应相关的量，从而求出相关的量，从而求出时时-量（量（T-D）关）关系。求得的系。求得的T-D关系，即可按一般的关系，即可按一般的药药代代动动力学方法力学方法绘绘制制T-D曲曲线线，进进行模型分析和行模型分析和计计算算药药代代动动力学相关参数。力学相关参数。83h2. 方法（1）选择药选择药理

42、效理效应应指指标标：找出能灵敏、定量地反映：找出能灵敏、定量地反映中中药药药药效的指效的指标标是此法的关是此法的关键键。若指。若指标标反反应应迅速且迅速且可逆，可逆，则则可在同一可在同一对对象上象上连续观连续观察，如血察，如血压压、心率、心率等；若指等；若指标标反反应应慢或不可逆，慢或不可逆，则则每个每个对对象上只能象上只能观观察一个察一个实验实验点，如点，如发发汗、抗感染等。汗、抗感染等。（2）建立）建立D-E关系：关系：剂剂量量应处应处于于ED15ED85之之间间。取取对对数数剂剂量量为为横坐横坐标标，药药效效强强度度为纵为纵坐坐标标可直接求可直接求测测D-E关系（关系（见图见图3-3）。

43、）。 （3）建立）建立T-E关系：关系：应选择较应选择较大大剂剂量（量（ED85左右）左右）给药给药，定，定时测时测定定给药给药后效后效应经时变应经时变化化（见图见图3-4）。）。84h图图3-3 量效曲量效曲线线 图图3-4 时时效曲效曲线线 85h（4）计计算算T-D关系：将关系：将剂剂量（量（D）转转化化为对为对数数剂剂量（量（lgD），用），用lgD对对效效应应E作直作直线线回回归归求得截距求得截距Ad及斜率及斜率Bd， 则则 EAdBdlgD，lgD（EAd）Bd。 将将T-E关系中各关系中各时间时间点的点的E以相以相应应的的D代替，代替，则则得出得出T-D关系。关系。（5）动动力学

44、分析：求得的力学分析：求得的T-D关系，关系，则则可按血可按血药浓药浓度法分析中度法分析中药药的房室模型和的房室模型和计计算算药药代代动动力学有关参数。力学有关参数。（6）其他公式：当）其他公式：当T-E关系亦基本关系亦基本为为直直线时线时（如（如纵轴纵轴取概率取概率单单位），也可直位），也可直线线回回归归求得截距求得截距At和斜率和斜率Bt， 则则EAtBtT。 根据根据D-E方程与方程与T-E方程，可直接求出方程，可直接求出T-D关系。关系。 AdBdlgDAtBtT ， lgD（AtAd）Bd （BtBd）T 据此可直接据此可直接计计算效量半衰期算效量半衰期t1/2(ED) 0.301B

45、dBt。 如果如果T-E为为直直线线关系，即可直接关系，即可直接计计算算药药物效物效应应半衰期。半衰期。86h（二）效（二）效应应作用期法作用期法 药药效作用期法指效作用期法指药药效持效持续时间续时间而言，在而言，在ED20ED80范范围围内按一定内按一定剂间剂间比比选选35个个剂剂量，分量，分别给药别给药，观观察察剂剂量和量和药药效作用效作用期的关系。以期的关系。以lgD为为横坐横坐标对药标对药效作用期作效作用期作图图，若基本成直，若基本成直线则线则按直按直线线回回归归法求斜率法求斜率Bp，计计算效量半衰期算效量半衰期t1/2（ED） = 0.301Bp。87h中中药药的的药药理作用是多方面

46、的，理作用是多方面的，选择选择不同不同药药理效理效应应指指标标所所测测出的出的药药物物动动力学参数往往力学参数往往是不同的是不同的，故，故药药理效理效应应法不能代表全部法不能代表全部药药理作用的体内理作用的体内动态过动态过程。程。不能求不能求测测血血药浓药浓度的真度的真值值，故无法，故无法计计算算药药代代动动力学原含力学原含义义的的VdVd和和CLCL值值。 药药理效理效应应法主要缺点法主要缺点 优优点：是方或点：是方或药药的的“效量效量”和和“药药量量” 的整体体的整体体现现。88h三、毒理效三、毒理效应应法法 本法与本法与药药理效理效应应法法类类似，同属于生似，同属于生物物测测定法，但定法

47、，但观观察指察指标标为药为药物的毒性物的毒性作用，最常用者作用，最常用者为为动动物死亡物死亡。毒理效。毒理效应应法分法分为为急性累急性累计计死亡率法及死亡率法及LD50LD50补补量法。量法。89h（一）急性累（一）急性累计计死亡率法死亡率法 本法采用本法采用动动物累物累计计死亡率死亡率测测定定药药物蓄物蓄积积性的方性的方法与法与药药代代动动力学中多点力学中多点动态检测动态检测的原的原则则相相结结合以合以估估测动测动力学参数，力学参数，实际实际上是上是对对体存量、体存量、时间时间和毒和毒效效进进行三行三维转换维转换而求而求测测T-DT-D关系。以急性累关系。以急性累计计死亡死亡率率为为指指标标

48、，适用于各种能使小鼠致死的中，适用于各种能使小鼠致死的中药药和中和中药药复方。复方。（二）（二）LD50LD50补补量法量法90h急性死亡率法急性死亡率法优优点点 普遍适用。以死亡普遍适用。以死亡为为指指标标，具有非特异通，具有非特异通用性用性质质，凡能使，凡能使动动物急性致死的物急性致死的药药物均可用物均可用本法估本法估计药计药代代动动力学参数。力学参数。 该该法法简简便易行，不需要特殊的便易行，不需要特殊的仪仪器器 观观察察死亡前症状死亡前症状-推推测测中中药药作用性作用性质质， 死亡死亡时间时间-反映中反映中药药起效快慢，起效快慢， 还还可判断毒效的性可判断毒效的性别别差异。差异。 计计算中算中药药口服口服给药时给药时的的F值值 LD50(po) LD50(ip)，同，同时时通通过过雌雄小鼠死亡雌雄小鼠死亡总总数的比数的比值值可看出中可看出中药药毒性有无性毒性有无性别别差异。差异。91h 毒效与毒效与药药效不相平行，毒效成分可能不效不相平行，毒效成分可能不是是药药效成分，故效成分，故不能代表治不能代表治疗剂疗剂量下量下的的药药代代动动力学力学规规律，所律，所测测的的药药代代动动力学参数具力学参数具有一定的片面性。有一定的片面性。92h