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1、药理学药理学全国普通高等中医院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）1第十四章第十四章 治疗中枢神经退行性疾病药治疗中枢神经退行性疾病药2目录1.学习要点学习要点2.抗帕金森病药抗帕金森病药3.治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药4.小结小结34 4 学习要点v掌握左旋多巴的药理作用、临床应用和不良反应。v熟悉卡比多巴、司来吉兰、托卡朋、溴隐亭、金刚烷胺、苯海索的药理作用和临床应用。v熟悉治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。5 5 概 述中枢神经退行性疾病是一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括帕金森病（parkinson disease，PD）、阿
2、尔茨海默病（alzheimer disease，AD）、亨廷顿病（huntington disease，HD）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。虽然本组疾病的病因和病变的部位各不相同，但神经细胞发生退行性病理学改变是其共同的特征。6 6 概 述流行病学调查结果显示，帕金森病和阿尔茨海默病主要发生于中老年。随着社会发展，人口老龄化问题日益突出，该类疾病成为仅次于心血管疾病和癌症，严重影响人类健康和生活质量的第三位疾病。目前除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命和提高生活质量外，其余疾病的治疗效果还难以令人满意。本章重点介绍治疗帕金森
3、病和阿尔茨海默病药。第一节 抗帕金森病药78 8 第一节 抗帕金森病药帕金森病（parkinson disease，PD）是神经系统常见的慢性进行性退变疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。临床上PD分为原发性、动脉硬化性、老年性、脑炎后遗症及化学药物中毒性等五类，但均会出现类似原发性帕金森病的症状，故又称为帕金森综合征（parkinsonism）。9 9 第一节 抗帕金森病药多年来学者们曾经提出多种帕金森病的病因学说，如多巴胺缺失学说、兴
4、奋性神经毒性学说、氧自由基学说、线粒体功能障碍学说等，但到目前为止，只有多巴胺缺失学说得到大多数学者的公认。该学说认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺（DA）所致，其主要病变在黑质。黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体的尾核及壳核组成多巴胺能神经通路，该通路对脊髓前角运动神经元起抑制作用；同时尾核中还有胆碱能神经通路，以乙酰胆碱（Ach）为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。PD患者因黑质有病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能则相对占优势，因而出现帕金森病的肌张力增高症状。10 10 第一节 抗
5、帕金森病药抗帕金森病药是指能够增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能、缓解帕金森病临床症状的药物。迄今为止，所有药物均为对症治疗药，并不能根治帕金森病。临床常用治疗帕金森病的药物有：11 11 第一节 抗帕金森病药（一）拟多巴胺类药1. 多巴胺前体药：左旋多巴。2. 左旋多巴增效药（1）氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：卡比多巴、苄丝肼。（2）MAO-B抑制药：司来吉兰。（3）COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋。3. DA受体激动药：溴隐亭。4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺。（二）中枢抗胆碱药苯海索、苯扎托品。12 12 第一节 抗帕金森病药v一、拟多巴胺类药v（一）多巴胺前体药
6、左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）是DA递质合成的前提物质，作为药用。我国目前由豆科植物常绿油麻藤（Mucuna sempervirens Hemsl.）的种子藜豆中提取制得，也可人工合成。图14-1 左旋多巴分子结构图13 13 第一节 抗帕金森病药【体内过程】左旋多巴口服易吸收，主要在小肠经主动转运迅速吸收。吸收后，迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为DA，加上肝脏的首过效应，仅约1%的左旋多巴进入中枢发挥作用。大量蓄积在外周的DA可引起不良反应。用药0.5 2 h达血药高峰浓度，t1/2为1 3 h。本药的吸收与胃排空时间与胃液的pH值有关。胃排空延缓和酸度增加，均可降低其生
7、物利用度。其主要经肝脏代谢，均迅速由肾排泄。若能同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide），左旋多巴在外周的转化减少，可使进入脑内的左旋多巴增加并减少其不良反应的发生。14 14 第一节 抗帕金森病药【药理作用与作用机制】左旋多巴容易通过血脑屏障进入脑组织，而在脑内脱羧酶的作用下生成DA，补充了纹状体中DA的不足，产生治疗帕金森病的作用。DA不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有抗帕金森病的作用。左旋多巴可广泛用于治疗各种类型PD病人，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系反应无效，因吩噻嗪类药物已阻断了中枢DA受体，使DA无法发挥作用
8、。15 15 第一节 抗帕金森病药【临床应用】1. 帕金森病 左旋多巴对约75%的帕金森病患者具有显著疗效，尤其是用药初期疗效显著。用药2 3周后，患者感觉良好，抑郁和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量明显改善。用药16个月后才出现体征的明显改善，获得最大疗效。一般对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老患者疗效较差。这可能与重症患者黑质-纹状体残存的多巴胺能神经较少有关。另外该药对肌肉僵直及运动困难者疗效较好，而对肌肉震颤者疗效较差。这可能与肌肉震颤者同时伴有5-羟色胺能神经功能紊乱有关。16 16 第一节 抗帕金森病药2. 肝昏迷 左旋多巴还
9、可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷。正常情况下，机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝脏被氧化解毒。肝昏迷时，苯乙胺和酪胺氧化解毒功能减弱，血中浓度升高，并大量进入脑内，经-羟化酶形成“伪递质”-羟苯乙胺醇（鱆胺）和苯乙胺醇，取代了正常递质去甲肾上腺素（NA），使神经功能紊乱。用左旋多巴后，在脑内转化成DA，并进一步转成NA，与伪递质相竞争，纠正神经传导功能的紊乱，使患者由昏迷转为苏醒。这一作用并未根本改善肝功能，仅为辅助治疗。17 17 第一节 抗帕金森病药【不良反应】左旋多巴的不良反应大多是由于左旋多巴在外周生成的DA大量堆积所引起。1. 胃肠道反应 治疗早期出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这
10、是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。继续使用可产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡出血和穿孔。2. 心血管反应 部分病人（约1/3）早期会出现轻度体位性低血压，继续用药也可产生耐受性。另外也因兴奋受体，引起心律失常。3. 异常不随意运动 长期用药的病人（约50%）可出现异常的不随意运动，表现为面舌抽搐、怪相、摇头及双臂双腿或躯干做各种各样的摇摆运动，偶见喘息样呼吸或过度呼气。还可出现“开-关现象”（on-off phenomenon），表现为患者突然出现多动不安（开），而后又肌强直性运动不能（关），两种现象交替出现，严重影响病人的正常活动。18 18 第一节 抗帕金森病药4. 剂末现象 又称
11、疗效减退或剂末恶化，长期用药后出现有效作用时间缩短，如PD运动或非运动症状的复现或加重，症状随血药浓度发生规律性波动。可增加服药次数或剂量，或改用缓释剂，或合用MAO-B抑制药、COMT抑制药、多巴胺受体激动药以改善症状。5. 精神障碍 部分患者可出现焦虑、失眠、噩梦、幻觉、妄想、抑郁以及轻度躁狂等。严重者需减量或完全停药。【药物相互作用】1. 维生素B6为多巴脱羧酶的辅基，可增加左旋多巴的外周副作用，故服用左旋多巴时应禁用维生素B6。2. 抗精神病药和利血平能耗竭黑质-纹状体中DA神经元的递质，使左旋多巴的疗效减弱，故不宜与左旋多巴合用。19 19 第一节 抗帕金森病药v（二）左旋多巴增效药
12、1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药（1）卡比多巴：卡比多巴（carbidopa）是-甲基多巴肼的左旋体，由于卡比多巴有较强的脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑内，单独使用卡比多巴无治疗作用。和左旋多巴合用时，不仅可减少左旋多巴的用量和提高左旋多巴的疗效，加快左旋多巴起效时间，还可明显减轻和防止左旋多巴外周的副作用。临床上卡比多巴是左旋多巴治疗震颤麻痹的重要辅助药，常与左旋多巴合用，按剂量比1:10组成复方多巴制剂，如信尼麦或心宁美（sinemet）及其控释剂（sinemet CR），是治疗帕金森病的首选药。（2）苄丝肼：苄丝肼（benserazide）的作用机制和临床应用与卡比多巴相同
13、，其复方制剂是苄丝肼与左旋多巴以1:4的比例配伍，制剂名为美多巴，也是常有药物。20 20 第一节 抗帕金森病药2. MAO-B抑制药司来吉兰【体内过程】司来吉兰（selegiline，思吉宁）口服迅速吸收，0.5h达血浆高峰浓度。生物利用度低，仅平均10%的原型药物进入循环系统（个体差异大）。司来吉兰亲脂且略呈碱性，可迅速渗入各组织，包括脑。血浆蛋白结合率为80%。主要通过肝代谢为去甲基司来吉兰、左旋甲基苯丙胺及左旋苯丙胺。t1/2为1.6h。代谢物主要随尿液排泄，15%随粪便排泄。由于司来吉兰不可逆地抑制MAO-B受体，临床作用时间不取决于其清除率，所以每日一次剂量已足够。21 21 第一
14、节 抗帕金森病药【药理作用】司来吉兰是一种选择性和不可逆性单胺氧化酶- （MAO-B）抑制药，抑制多巴胺的再摄取及突触前受体。降低黑质-纹状体内DA降解，使多巴胺浓度增加；该药又是抗氧化药，抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成。司来吉兰与左旋多巴合用，能增加及延长左旋多巴的效应，降低左旋多巴的用量，减少外周不良反应，并能消除长期单独使用左旋多巴出现的“开-关现象”。该药对肠道MAO-A无作用，不会产生MAO非选择性抑制药所引起的高血压危象。22 22 第一节 抗帕金森病药【临床应用】单用治疗早期帕金森病，或与左旋多巴及外周多巴脱羧酶抑制药合用。与左旋多巴合用特别适用于治疗运动波动例如由于
15、大剂量左旋多巴治疗引起的剂末波动现象。该药是目前PD保护性治疗的首选药物之一。【不良反应】可出现口干，短暂血清转氨酶升高及睡眠障碍（如失眠）。由于司来吉兰能增加左旋多巴效应，左旋多巴副作用也会增加，如出现不随意运动、恶心，精神错乱、体位性低血压等。所以两药联用时，左旋多巴剂量至少应降低30%。大剂量司来吉兰及同时服用含高酪胺食品可能引发血压增高。运动员慎用。23 23 第一节 抗帕金森病药3. COMT抑制药托卡朋、硝替卡朋、恩他卡朋 左旋多巴可经COMT代谢转化为3-O-甲基多巴（3-OMD），后者可与左旋多巴竞争转运载体而影响左旋多巴的吸收和进入脑组织。托卡朋（tolcapone）、硝替卡
16、朋（nitecapone）和恩他卡朋（entacapone）通过抑制COMT既可降低左旋多巴的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高左旋多巴的生物利用度和在纹状体中的浓度。COMT抑制剂能改变血浆左旋多巴药动学过程，不增加左旋多巴血浆最大浓度（Cmax）或延长其半衰期，而增加其生物利用度，并减少左旋多巴高峰剂量出现的不良反应，减少左旋多巴长期治疗后发生的症状波动，延长左旋多巴血浓度。延迟左旋多巴出现运动障碍的时间，在“开-关现象”的副作用中增加“开”时间，减少“关”时间。托卡朋有利于克服左旋多巴的剂末现象。硝替卡朋、恩他卡朋不易通过血脑屏障，仅在外周发挥作用，不影响脑内的COMT。托卡朋在脑内及周围血中均起作用，托卡朋主要副作用是损害肝脏，须严密监测肝功能，尤其在用药的前3个月。恩他卡朋对肝脏无严重损害，但有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、尿色变黄等不良反应。24 24 第一节 抗帕金森病药v（三）DA受体激动药1. 溴隐亭 溴隐亭（bromocriptine）属麦角碱类，为DA受体激动药，兴奋黑质-纹状体和下丘脑-垂体通路的DA受体，治疗帕金森病强度与左旋
