第三十六章第三十六章生物制品及其临床应用生物制品及其临床应用生物制品的概念生物制品的概念:应用普通或现代生物技术获得的微生物，应用普通或现代生物技术获得的微生物，细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类的药品料制备，用于人类的药品生物制品的范围生物制品的范围细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血清，血液细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血清，血液制品，细胞因子，毒素制品，细胞因子，毒素,抗原，变态反应原，抗原，变态反应原，单克隆抗体，重组单克隆抗体，重组DNA产品，抗原产品，抗原-抗体复合抗体复合物，免疫调节剂等物，免疫调节剂等 、 特異的細胞表面受容体結合特異的細胞表面受容体結合 、 受容体結合細胞内伝達、受容体結合細胞内伝達、RNARNA 蛋白合成蛋白合成- -変、細胞機能変化生変、細胞機能変化生 7 7、単一多彩作用有、異単一多彩作用有、異 間共通作用認間共通作用認 相互形相互形相互形相互形成成成成 作用作用作用作用 調節第一节细胞因子及重组产品第一节细胞因子及重组产品细胞因子（细胞因子（cytokine）的概念）的概念是由是由细胞产生释放细胞产生释放出的具有免疫，抗炎，抗病出的具有免疫，抗炎，抗病毒，抗肿瘤，调节细胞增殖和分化的毒，抗肿瘤，调节细胞增殖和分化的蛋白质蛋白质细胞因子的特点细胞因子的特点1，多属于糖蛋白（分子量，多属于糖蛋白（分子量80KD以下）以下）2，由细胞一时产生释放出，由细胞一时产生释放出3，极微量则可产生强有效作用（，极微量则可产生强有效作用（pM水平）水平）4，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器液循环作用于远隔脏器5，与特异性的细胞表面受体结合后，与特异性的细胞表面受体结合后,经过信号经过信号传递而发挥作用传递而发挥作用6, 一种细胞因子可有多种功能，多种细胞因子一种细胞因子可有多种功能，多种细胞因子可有相同作用可有相同作用机制机制信号传递信号传递受体磷受体磷酸化酸化与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合生理活性細胞増殖細胞増殖因子因子与与細胞膜受体細胞膜受体結合結合受体受体磷酸化磷酸化信号信号传递传递細胞増殖因子作用細胞増殖因子作用机制机制内分泌内分泌傍分泌傍分泌自分泌自分泌接触分泌接触分泌EndocrineEndocrineParacrineParacrineAutocrineAutocrineJuxtacrineJuxtacrine傍分泌傍分泌: :细胞因子作用于邻近细胞细胞因子作用于邻近细胞内分泌：细胞因子内分泌：细胞因子经血液循环作用于远隔脏器经血液循环作用于远隔脏器自分泌：细胞因子作用于产生细胞因子的细胞自分泌：细胞因子作用于产生细胞因子的细胞接触分泌：接触分泌：细胞细胞和細胞接触時与細胞膜結合的細胞因子发挥作用和細胞接触時与細胞膜結合的細胞因子发挥作用细细胞增殖因子的胞增殖因子的作用作用方方式式一，干扰素（一，干扰素（interferon，IFN）1，干扰素的发现及其性质干扰素的发现及其性质 1957年年Isaacs和和Lindemann发现，当发现，当病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现象（象（interference），），故命名为干扰素。
故命名为干扰素干扰素为分子量干扰素为分子量20kD的糖蛋白，根据的糖蛋白，根据干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素 、干扰素、干扰素 和干扰素和干扰素 三种三种 干扰素的抗病毒机制干扰素的抗病毒机制干扰素的种类和性质干扰素的种类和性质干干扰扰素的种素的种类类干干扰扰素素 干干扰扰素素 干干扰扰素素 产产生生细细胞胞白白细细胞，胞，B细细胞（白胞（白细细胞型干胞型干扰扰素）素）成成纤维纤维母母细细胞（成胞（成纤维纤维母母细细胞型干胞型干扰扰素）素）淋巴淋巴细细胞，胞，T细细胞（免疫型胞（免疫型干干扰扰素）素）型型1611基因数基因数1611基因在染色体上的位置基因在染色体上的位置9912内内显显子子无无无无有有分子量分子量1.82.0kD2.0kD1.72.5kD产产生蛋白生蛋白质质的种的种类类1411氨基酸数氨基酸数166166143糖糖链链有有*有有有有在在pH2时时的的稳稳定性定性稳稳定定稳稳定定不不稳稳定定热稳热稳定性定性稳稳定定稳稳定定不不稳稳定定等等电电点点pH49pH36pH49抗原型抗原型 免疫抑制作用免疫抑制作用有有有有强强抗抗细细胞效果胞效果有有有有强强产产生生时间时间（in vitro）312小小时时312小小时时324小小时时种特异性种特异性不不严严格，格，对对牛牛肾细肾细胞感受性高胞感受性高不不严严格，格，对对牛牛肾细肾细胞感受性低胞感受性低严严格格诱导剂诱导剂前体病毒前体病毒poly I：poly C抗原，抗原，mitogen*：基因重组的干扰素无糖链2，药理作用，药理作用1)抗病毒抗病毒与与IFN受体结合，受体结合， IFN 、 受体相同，受体相同， IFN 与与 受体结合受体结合A ,抑制病毒蛋白合成抑制病毒蛋白合成B,促进病毒促进病毒mRNA分解分解C ,抑制病毒转录抑制病毒转录抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等2)抗肿瘤及免疫调节作用抗肿瘤及免疫调节作用A ，直接抑制癌细胞增殖直接抑制癌细胞增殖B，调节免疫应答间接抗肿瘤调节免疫应答间接抗肿瘤3，适应症，适应症1)抗病毒治疗抗病毒治疗乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，红眼病红眼病,寻常疣寻常疣肛门肛门-生殖器扁平湿疣等生殖器扁平湿疣等2)抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗艾滋病的艾滋病的kaposi肉瘤，慢性髓样白血病，多肉瘤，慢性髓样白血病，多发性骨髓瘤，发性骨髓瘤，肉瘤，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢肉瘤，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢癌，食道癌等癌，食道癌等3)治疗风湿性关节炎治疗风湿性关节炎机制机制:调节免疫系统活性调节免疫系统活性4，不良反应和注意事项，不良反应和注意事项流感样症状流感样症状骨髓抑制长期大量应用时骨髓抑制长期大量应用时精神错乱长期大量应用精神错乱长期大量应用IFN 可导致自杀可导致自杀二，白介素二，白介素(interleukine,IL)重组重组IL-2性质性质:脂溶性，微溶于水，产生于脂溶性，微溶于水，产生于Th细胞细胞药理作用药理作用1，促进机体防御细胞的分化增殖，促进机体防御细胞的分化增殖B细胞，细胞，NK细胞，抗体依赖性杀伤细胞细胞，抗体依赖性杀伤细胞2，激活巨噬细胞，激活巨噬细胞3，抗细菌抗病毒感染，抗细菌抗病毒感染适应症适应症抗癌症利用其免疫调节作用抗癌症利用其免疫调节作用白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤全身应用全身应用:局部应用局部应用:癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注不良反应不良反应流感样反应流感样反应治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应药代动力学药代动力学静脉点滴静脉点滴2h血中浓度达高峰血中浓度达高峰分布相半衰期分布相半衰期0.23h,消除相半衰期消除相半衰期1.46h三，促红细胞生成素三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)性质性质:由由165个氨基酸组成，分子量个氨基酸组成，分子量30000，糖蛋白糖蛋白药理作用药理作用1，EPO红系祖细胞表面受体红系祖细胞表面受体干细胞干细胞原红细胞原红细胞RBCHb2，稳定红细胞膜，提高红细胞抗氧化能力，稳定红细胞膜，提高红细胞抗氧化能力促进促进适应症适应症1，慢性肾衰导致的贫血，慢性肾衰导致的贫血2，多发性骨髓瘤性贫血，多发性骨髓瘤性贫血3，骨髓增生异常，骨癌性贫血，骨髓增生异常，骨癌性贫血4，癌症化疗后贫血，癌症化疗后贫血注意注意:对出血性贫血无效对出血性贫血无效PK特征特征:1，非线性动力学，非线性动力学2，生物利用度为，生物利用度为20%3，大部分在肝脏代谢，大部分在肝脏代谢不良反应不良反应1，高血压，高血压2，高血压脑病发生率，高血压脑病发生率3-5%3，流感样症状，流感样症状4，凝血，凝血原因原因:1，血粘度上升，血粘度上升2，血小板数增加，血小板数增加解救解救:用肝素用肝素四，细胞集落刺激因子四，细胞集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)特点特点:1，促进白细胞等细胞集落的增长，促进白细胞等细胞集落的增长2，提高机体免疫力，提高机体免疫力分类分类:1，粒细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-CSF,G-CSF)2，粒巨噬细胞集落刺激因子，粒巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytemacrophage-CSF,GM-CSF)药理作用药理作用G-CSF:促进粒细胞前体生长和分化，诱导成促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞最终分化熟粒细胞最终分化GM-CSF:参与造血调节过程参与造血调节过程1，促进正常造血细胞增殖，分化，促进正常造血细胞增殖，分化2，促进粒细胞，血小板，单核细胞，嗜酸，促进粒细胞，血小板，单核细胞，嗜酸性粒细胞成熟并释放入血性粒细胞成熟并释放入血3，明显提高粒细胞数量，明显提高粒细胞数量4，增强粒细胞的多种功能，增强粒细胞的多种功能适应症适应症1，防止感染，加强机体抵抗力，防止感染，加强机体抵抗力2，防止抗癌药对骨髓的损伤，防止抗癌药对骨髓的损伤3，抗白血病，抗白血病G-CSFGM-CSF再障，骨髓再生不良综合症，放，再障，骨髓再生不良综合症，放，化疗导致的粒细胞减少化疗导致的粒细胞减少不良反应不良反应G-CSF骨髓痛，骨髓痛，ALP,LH,血尿酸升高血尿酸升高GM-CSF发热，皮疹等，停药缓解发热，皮疹等，停药缓解五，肿瘤坏死因子（五，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)肿瘤坏死因子焕发新生肿瘤坏死因子焕发新生TNF - 是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。
八十年代在欧美曾展开临床研究，然而由于子八十年代在欧美曾展开临床研究，然而由于毒副作用严重而被迫终止毒副作用严重而被迫终止 但由于但由于TNF-明确的抗肿瘤活性，使得学者们明确的抗肿瘤活性，使得学者们不愿轻易放弃一些临床试验用不愿轻易放弃一些临床试验用TNF-进行隔离进行隔离肢体或器官灌流，取得了轰动的成果同时通过肢体或器官灌流，取得了轰动的成果同时通过对对TNF-的深入研究，研制出一些高效，低毒的的深入研究，研制出一些高效，低毒的TNF-变构体因此九十年代末在欧美重新确认变构体因此九十年代末在欧美重新确认了了TNF-抗肿瘤的重要地位抗肿瘤的重要地位 一，肿瘤坏死因子的基础一，肿瘤坏死因子的基础1， 分为分为TNF 和和TNF 两种两种2，分子量，分子量人人TNF ：17KD，157个氨基酸组成个氨基酸组成人人TNF b：25KD，171个氨基酸组成个氨基酸组成3，产生部位，产生部位 激活的巨噬细胞激活的巨噬细胞二，二， TNF 的药理作用的药理作用1，抑制肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞DNA合成合成2，促进肿瘤细胞出血性坏死，促进肿瘤细胞出血性坏死3，有免疫应答生物活性，增强机体抵抗力，有免疫应答生物活性，增强机体抵抗力4，选择性抑制白血病细胞，选择性抑制白血病细胞第二节第二节 生长因子类生长因子类一，碱性成纤维细胞生长因子一，碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor, bFGF) (一一)，bFGF的基础的基础1, 155个氨基酸组成的单链多肽，分子量个氨基酸组成的单链多肽，分子量18KD2，分布：，分布： 脑下垂体，神经组织，肾脏，脑下垂体，神经组织，肾脏， 平滑肌，癌组织等平滑肌，癌组织等 在血清或体液中几乎。