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1、中药新药研发中药新药研发及相关质量标准要求及相关质量标准要求 一一. 有关中药新药研发的问题探讨有关中药新药研发的问题探讨n n（一）新药研发及审评的基本原则：n n 1. 1. 安全安全n n 2. 2. 有效有效n n 3. 3. 质量可控质量可控n n新药审评的准则：新药审评的准则：n n 一切从患者利益出发一切从患者利益出发n n 更快地为患者提供高质量的、安全有效的药物更快地为患者提供高质量的、安全有效的药物Botanical Drugs : US FDA美国食品药品管理局美国食品药品管理局美国食品药品管理局美国食品药品管理局: : 植物药指导原则植物药指导原则植物药指导原则植物药指
2、导原则n nBotanical Guidelines : June 2004Botanical Guidelines : June 2004n nSafetySafety 安全性安全性n nEfficacyEfficacy 有效性有效性n nProduct ConsistencyProduct Consistency 一致性一致性n nMechanism-of-action Mechanism-of-action 作用机理作用机理欧盟传统植物药注册程序指令欧盟传统植物药注册程序指令2004200420042004年年年年4 4 4 4月月月月30303030日起生效日起生效日起生效日起生效n
3、n注册范围从单纯植物药到也可含有维生素、矿物质等注册范围从单纯植物药到也可含有维生素、矿物质等n n放宽了植物药注册的传统应用年限，修改了标志文字放宽了植物药注册的传统应用年限，修改了标志文字这是使中药注册成这是使中药注册成“ “传统植物药传统植物药” ”、进入欧盟市场的机、进入欧盟市场的机遇遇n n从事中药批发必须申请药品批发营业执照从事中药批发必须申请药品批发营业执照n n出口中药的生产厂家必须通过欧盟的出口中药的生产厂家必须通过欧盟的GMPGMP审查审查n n欧盟的进口商必须办理中药进口许可证欧盟的进口商必须办理中药进口许可证n n出口中药的质量必须符合欧盟药典标准出口中药的质量必须符合
4、欧盟药典标准（二）新药研发的风险性（二）新药研发的风险性n n1. 1. 技术上的失败（临床前）技术上的失败（临床前）n n 1 1）生物学基础出现问题）生物学基础出现问题n n 2 2）制造出现问题）制造出现问题n n2. 2. 临床试验失败（临床中）临床试验失败（临床中）n n 1 1）出现无法接受的毒性）出现无法接受的毒性n n 2 2）临床前研究结果的局限性（动物试验）临床前研究结果的局限性（动物试验）n n 3 3）疗效不佳）疗效不佳n n3. 3. 竞争失败（上市后）竞争失败（上市后）n n 1 1）出现更好的替代药品）出现更好的替代药品n n 2 2）商业定位不充分）商业定位不充
5、分n n 3 3）治疗实践发生变化）治疗实践发生变化n n 5000个新化合物（临床前研究）n n 100个进入人体试验n n 10 20个上市n n 2个盈利n n美国新药临床研究的成功率：n n期：数日至数周，安全性，期：数日至数周，安全性，70%70%n n期：数月至数年，短期安全性和有效性，期：数月至数年，短期安全性和有效性，33%33%n n期：数年，安全性、有效性、适用范围，期：数年，安全性、有效性、适用范围，n n 25-30%25-30%n n总成功率：总成功率： 20% 1.5, n 1.5n n3 3）重复性）重复性: : 相对标准偏差应不大于相对标准偏差应不大于 2.0%
6、2.0%n n4 4）拖尾因子）拖尾因子: T = W: T = W0.05h0.05h / 2d / 2d1 1 , T, T应在应在 0.95 0.95 1.05 1.05 之间之间3. 3. 测定方法选择测定方法选择n n（1 1）提取条件的选定）提取条件的选定n n（2 2）分离纯化）分离纯化n n（3 3）测定条件的选择）测定条件的选择n n（4 4）空白试验）空白试验4. 4. 方法学考察方法学考察n n（1 1）线线性性关关系系考考察察：样样品品浓浓度度与与响响应应值值如如吸吸收收度度、色色谱谱峰峰面面积积（或或峰峰高高）之之间间的的线线性性关关系系考考察察，r r 0.9990
7、.999n n（2 2）稳定性实验）稳定性实验n n（3 3）精密度试验：）精密度试验：RSD 5%RSD 5%n n（4 4）重现性试验）重现性试验: n = 5, RSD 5%: n = 5, RSD 5%n n（5 5）测定灵敏度与最小检出量）测定灵敏度与最小检出量n n（6 6）回回收收率率实实验验：一一般般要要求求在在 95% 95% - - 105%105%，操操作作步步骤繁杂，可略低，至少不少于骤繁杂，可略低，至少不少于90%90%n n5. 样品测定与含量限度n n6. 含量测定用对照品的要求n n 含量测定用对照品（标准品）必须使用化学纯品。目前使用的对照品有三种来源：一种是
8、由中国药品生物制品检定所提供的；另一种是自己从中药材或植物中分离、制备或用化学方法合成的；第三种是从国内外有关公司购买的。 n n除中国药品生物制品检定所提供的对照品外，其他来源的除中国药品生物制品检定所提供的对照品外，其他来源的对照品均应按以下要求提供相关资料对照品均应按以下要求提供相关资料n n 从中药材或植物中分离制备的对照品，必须提供用从中药材或植物中分离制备的对照品，必须提供用于提取的植、动物的科名、种的中文名、学名和药用部位。于提取的植、动物的科名、种的中文名、学名和药用部位。若为化学合成品，则应注明合成原料及方法。若为化学合成品，则应注明合成原料及方法。n n 若是已知结构的化合
9、物，需提供必要的参数及图谱若是已知结构的化合物，需提供必要的参数及图谱（红外光谱等），并应与文献值和图谱一致。如为未见文（红外光谱等），并应与文献值和图谱一致。如为未见文献记载的新化合物，则应按未知物要求提供足以确证其结献记载的新化合物，则应按未知物要求提供足以确证其结构的各种参数，如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、构的各种参数，如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。核磁共振谱、质谱等。n n 纯度与含量：纯度检查，是指检查对照品以外的杂纯度与含量：纯度检查，是指检查对照品以外的杂质有多少；而含量是指对照品本身的含量。质有多少；而含量是指对照品本身的含量。 n n 对照
10、品与杂质的含量测定方法：可用光谱法及对照品与杂质的含量测定方法：可用光谱法及色谱法测定对照品与杂质的含量。色谱法测定对照品与杂质的含量。n n n n 对照品的含量限度要求：合成品含量要求在对照品的含量限度要求：合成品含量要求在99%99%以上，天然产物中提取的对照品纯度应在以上，天然产物中提取的对照品纯度应在98% 98% 以上，并需提供含量测定的方法和测试数据。低以上，并需提供含量测定的方法和测试数据。低于于90%90%的标准品不能用于含量测定。的标准品不能用于含量测定。n n 稳定性考察：对于对照品的质量评价，稳定性考察：对于对照品的质量评价， 应应建立复核、考察制度。对考察稳定性的检测方法，建立复核、考察制度。对考察稳定性的检测方法，可根据对照品的性质设计。可根据对照品的性质设计。 谢 谢 聆 听
