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1、 风湿病的药物治疗风湿病的药物治疗风湿病的药物治疗风湿病的药物治疗天天 津津 医医 院院黄桂芬黄桂芬1B风湿病的危害风湿病的危害残疾残疾 Disability 痛苦痛苦 Discomfort死亡死亡 Death经济损失经济损失 Dollar药物中毒药物中毒 Drug toxicity2B治治 疗疗 原原 则则早期诊断早期诊断早期治疗早期治疗个体化治疗个体化治疗联合用药联合用药3B联合用药注意联合用药注意有效有效疗程长短疗程长短副作用副作用价格价格4B 早期诊断、联合用药、个体化治疗早期诊断、联合用药、个体化治疗 糖皮质激素的合理使用糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用生物制剂的应用 “靶向治疗
2、靶向治疗”5B 分分 类类改善病情药改善病情药(DMARDs)糖皮质激素糖皮质激素生物制剂生物制剂(靶向治疗靶向治疗)非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAID)6B类风湿关节炎治疗药物的百年进展类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗针对性药物起于生物治疗7B改善病情的抗风湿药改善病情的抗风湿药(Disease modify antirheumatic drugs，DMARDs)8B如何认识一线药和二线药如何认识一线药和二线药9BDMARDs在在RA治疗中的角色治疗中的角色治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床
3、症状，但对关节破坏的进展无影响二线抗风湿病药物指DMARDs10B应用应用DMARDs 的观念的观念近年来的研究发现 RA滑膜炎在最初12年内进展很快，70的关节软骨及骨破坏在此期发生 如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药， （如金制剂、SASP等） 又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如 MTX） 12年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会11B应用应用DMARDs 的观念的观念在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变一旦确诊RA，及时加用DMARDs必要时联合用药，
4、以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解12B美国类风关治疗指南美国类风关治疗指南（20022002年修订）年修订）常用的常用的DMARD羟氯喹羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)来氟米特来氟米特Etanercept(益赛普）益赛普）infliximab。较少使用较少使用DMARDDMARD 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)(AZA) D D青霉胺青霉胺 金盐金盐 米诺环素米诺环素 环孢素环孢素 在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有在全球至今已有50多万例多万例治疗经
5、验。治疗经验。13B金字塔方案金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案14B抗疟药抗疟药15B特特 点点具有较好的疗效不抑制骨髓不抑制性腺不增加条件致病菌感染的机会不引起体型改变抗疟药抗疟药16B适适 应应 症症红斑狼疮 类风湿关节炎 其他风湿病抗疟药抗疟药17B类风湿类风湿抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一抗疟药抗疟药18B其他风湿病其他风湿病干燥综合征风湿性多肌痛羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害对多发性肌炎无效对血清阴性型脊柱关节病无效可能使
6、银屑病的皮疹加重抗疟药抗疟药19B不不 良良 反反 应应一般性副反应非视网膜的眼毒性视网膜的毒性 中枢神经系统反应抗疟药抗疟药20B柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 21B药理作用及作用机制药理作用及作用机制 抗菌作用抗炎作用 免疫调节作用 影响叶酸代谢柳氮磺胺吡啶22B适适 应应 症症类风湿关节炎强直性脊柱炎赖特综合征柳氮磺胺吡啶23B类风湿关节炎类风湿关节炎SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制剂 虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高 SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶24B强直性脊柱炎强直性脊柱炎SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加
7、，服药有效率半年为71，1年为85，2年为90，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定被认为是唯一有效的药物 柳氮磺胺吡啶25B赖特综合征赖特综合征 SASP对赖特综合征有效首选药柳氮磺胺吡啶26B不良反应不良反应胃肠道反应可逆性精子数目减少头痛转氨酶增高全身不适以及贫血等柳氮磺胺吡啶27B注注 意意 事事 项项磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用副反应多发生在用药后的13个月内计划在近期内生育的男性应避免服用本药 柳氮磺胺吡啶28B金诺芬金诺芬29B药药 理理 作作 用用抗炎作用免疫抑制作用抗菌作用金诺芬30B适适 应应 症症类风湿关节炎 其他疾病金诺芬31B不良反应不良反应消化道反应
8、皮疹和口腔炎蛋白尿血小板减少或白细胞减少金诺芬32B注意事项注意事项起效最慢持续用药 3-6个月才开始起效6个月内，不能认为无效而更改 金诺芬33B用用 法法开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金诺芬34B青霉胺青霉胺 35B适适 应应 症症类风湿关节炎系统性硬化症(硬皮病)肝豆状核变性 重金属中毒胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石 青霉胺36B不良反应不良反应皮肤粘膜表现 胃肠道症状 蛋白尿 血小板减少青霉胺37B用用 法法小剂量疗法 开始每日250mg，分2次口服 3个月后每日加125mg 再用2个月后仍无效则每日再加125mg 每日治疗量不超过750mg为宜 疾病缓解后改为维持
9、量每日125375mg传统的推荐剂量为治疗量 每日7501500mg青霉胺38B甲氨蝶呤甲氨蝶呤39B回顾历史发展回顾历史发展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病1951年首次用于治疗RA60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病，1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物甲氨蝶呤40B特特 点点见效快服用方便.副作用轻无远期致癌作用价格低廉甲氨蝶呤41B作用机制作用机制基本作用 抗炎作用抗免疫作用甲氨蝶呤42B基本作用基本作用二氢叶酸四氢叶酸，引起细胞内叶
10、酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成 甲氨蝶呤43B适适 应应 症症类风湿关节炎成人Still病强直性脊柱炎多发性肌炎和皮肌炎银屑病及银屑病性关节炎其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤44B给药方法给药方法MTX给药途径及方法：小剂量脉冲疗法 口服：MTX7.525mg，每周1次 静脉给药：MTX7.525mg+生理盐水中，每周1次甲氨蝶呤45B给药方法给药方法肌内注射：MTX 7.515mg+24ml注射用水肌注，每周1次关节腔局部给药: MTX 1020mg+1普鲁卡因25ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次鞘内注射：DXM5mg+
11、MTX10mg或MTX1020mg鞘内注射，每周1次甲氨蝶呤46B联合用药联合用药MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP甲氨蝶呤47BMTX治疗强直性脊柱炎一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：1147 SampaioBarros P，et al. Scand J Rheumatol, 2000, 29:160-248B副副 作作 用用消化
12、道反应肝毒性骨髓抑制间质性肺炎甲氨蝶呤49B救援治疗救援治疗Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50甲氨蝶呤50B来氟米特来氟米特51B来氟米特的化学结构来氟米特的化学结构来氟米特52B作作 用用 机机 制制抗炎作用免疫抑制作用活性产物A771726抑制嘧啶的从头合成抑制酪酸激酶的活性抑制B 细胞增殖和抗体产生抑制细胞粘附分子的表达抑制NF-kB的活化来氟米特53B适适 应应 症症类风湿关节炎系统性红斑狼疮 强直性脊柱炎 韦格纳肉芽肿病银屑病及银屑病关节炎 来氟米特54B类风湿关节炎类
13、风湿关节炎起效较快：一般36周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右临床疗效 ：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分别为72.9、76.2、71.0、74.8和69.2来氟米特55B类风湿关节炎类风湿关节炎对骨质破坏的影响 阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏对生活质量的改善 联合用药 LEF+MTX 来氟米特56B不良反应不良反应胃肠道反应皮疹转氨酶升高和白细胞下降 致畸 来氟米特57B
14、硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤58B适适 应应 症症系统性红斑狼疮类风湿关节炎多发性肌炎进行性系统性硬化症白塞综合征银屑病等硫唑嘌呤59B特点特点治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤疗效较低作用温和副作用较少硫唑嘌呤60B临床上主要用于下列几种情况临床上主要用于下列几种情况 轻、中度的自身免疫相关性风湿病少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效作为激素助减剂(steroidsparing agent)在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效
15、，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑 制等)硫唑嘌呤61B不良反应不良反应胃肠道反应 肝毒性骨髓抑制怀孕期间慎用 硫唑嘌呤62B给药方法给药方法每日口服剂量0.82.5mgkg，最大剂量4.0mgkg。硫唑嘌呤63B环磷酰胺环磷酰胺64B适适 应应 症症系统性红斑狼疮韦格纳肉芽肿病其他类型的血管炎顽固性或重症风湿性疾病。环磷酰胺65B给给 药药 方方 法法连续小剂量给药疗法 口服 ：每日50150mg，1次或分次口服 儿童 每日23mgkg体重计算 静脉注射： 生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次间歇大剂量静脉注射冲击疗法 环磷酰胺0.51.0m2生理盐水100ml缓慢静 脉滴
16、注，间隔24周。连续6个月，然后视病情 需要，改为每3个月1次环磷酰胺66B不良反应不良反应感染骨髓抑制胃肠道反应 膀胱毒性脱发性腺抑制 远期的致癌作用环磷酰胺67B环孢霉素环孢霉素A 68B特特 点点较强的免疫抑制作用没有细胞毒作用不引起骨髓抑制被称为非细胞毒免疫抑制剂价格昂贵环孢霉素A69B适适 应应 症症RASLE和LN其他结缔组织病 环孢霉素A70BMTX与环孢霉素A的联合治疗方案 主要适用于较顽固的类风湿关节炎 MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。环孢霉素A适适 应应 症症71B给药方法给药方法每日剂量 35mgkg体重，分2次口服，间隔12小时用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200400ug L为宜，超过500ugL则会产生较大副作用无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量环孢霉素A72B不良反应不良反应肾毒性肾毒性 肝毒性肝毒性 神经系统毒性神经系统毒性 高血压高血压 继发感染继发感染继发肿瘤继发肿瘤多毛多毛牙龈肿胀牙龈肿胀胃肠道反应胃肠道反应高尿酸血症高尿酸血症痛风等痛风等环孢霉素A73B沙利度胺沙利度胺沙利度胺74B
