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1、抗组胺药在治疗过敏性抗组胺药在治疗过敏性疾病中的应用疾病中的应用中国医学科学院北京协和医院教授中国医学科学院北京协和医院教授中国医学科学院北京协和医院教授中国医学科学院北京协和医院教授变态反应学分会主任委员变态反应学分会主任委员变态反应学分会主任委员变态反应学分会主任委员张宏誉张宏誉张宏誉张宏誉苏州儿童哮喘苏州儿童哮喘学习班专用学习班专用SARS对变态反应学的启示对变态反应学的启示重叠图片重叠图片回回眸眸变变态态反反应应学学的的历历史史历史背景历史背景n n1919世纪末，多种传染性疾病在欧洲大陆世纪末，多种传染性疾病在欧洲大陆肆虐横行肆虐横行n n当时没有有效的治疗药物当时没有有效的治疗药物
2、n n血清疗法广泛使用血清疗法广泛使用n n经血清疗法治疗后，许多人获救，但有经血清疗法治疗后，许多人获救，但有少数人出现了严重反应少数人出现了严重反应，这一现象引起这一现象引起广泛关注广泛关注对过敏认识的第一次飞跃对过敏认识的第一次飞跃n n二十世纪初二十世纪初，大量实验证明组胺与过敏，大量实验证明组胺与过敏有密切关系，这是人类对过敏发病机制有密切关系，这是人类对过敏发病机制认识的第一次飞越认识的第一次飞越n n至今，仍认为组胺是过敏反应中最重要至今，仍认为组胺是过敏反应中最重要的化学介质，但不是唯一的介质的化学介质，但不是唯一的介质第一代抗组胺药第一代抗组胺药n n第一代抗组胺药的出现是过
3、敏病治疗的第一代抗组胺药的出现是过敏病治疗的里程碑里程碑n n特点特点：疗效好、安全：疗效好、安全、价格低廉、价格低廉n n至今仍占有重要地位至今仍占有重要地位n n举例举例：氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明：氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明第一代抗组胺药的美中不足第一代抗组胺药的美中不足n n中枢抑制作用中枢抑制作用n n抗胆碱作用抗胆碱作用n n作用时间短，需多次给药，不方便作用时间短，需多次给药，不方便n n快速耐药性（快速耐药性（tachyphylaxis）第二代抗组胺药应运而生第二代抗组胺药应运而生n n经济飞速发展经济飞速发展n n生活节奏的加快生活节奏的加快n n生活方式的改变生活方式的
4、改变n n有车族的人数呈几何级数增长有车族的人数呈几何级数增长n n开发第二代抗组胺药势在必行开发第二代抗组胺药势在必行n n上世纪上世纪70年代多种第二代抗组胺药问世，年代多种第二代抗组胺药问世，80年代相继进入年代相继进入我国抗组胺药选择的依据抗组胺药选择的依据1.1.1.1.以药效动力学为依据以药效动力学为依据2.2.2.2.用药代动力学的为依据用药代动力学的为依据3.3.3.3.抗组胺药副作用抗组胺药副作用4.4.4.4.抗组胺药的相互作用抗组胺药的相互作用5.5.5.5.儿童用药儿童用药6.6.6.6.抗组胺药的化学结构分类抗组胺药的化学结构分类7.7.7.7.选择抗组胺药的十六条选
5、择抗组胺药的十六条以药效动力学指导合理用药以药效动力学指导合理用药药效动力学药效动力学 药效动力学（药效动力学（Pharmacodynamics） 是研究药物对机体的作用、作是研究药物对机体的作用、作用机制和作用规律的一门科学用机制和作用规律的一门科学组组 胺胺 组胺是介导过敏反应的重要介质之组胺是介导过敏反应的重要介质之一，主要存在于肥大细胞和嗜碱细胞一，主要存在于肥大细胞和嗜碱细胞的颗粒中的颗粒中 除了过敏外除了过敏外，还有还有多种原因可引起肥多种原因可引起肥大细胞脱颗粒大细胞脱颗粒抗组胺药的作用机制抗组胺药的作用机制 抗组胺药只能与组胺竞争抗组胺药只能与组胺竞争H1受体，受体，对对H2受
6、体则无作用，故严格地说应称受体则无作用，故严格地说应称为为H1受体拮抗剂受体拮抗剂抗组胺药的其它抗过敏机制抗组胺药的其它抗过敏机制uu 拮抗白三烯的作用（如咪唑斯汀）拮抗白三烯的作用（如咪唑斯汀）uu 抑制粘附因子或细胞因子的表达（如抑制粘附因子或细胞因子的表达（如氯雷他定）氯雷他定）uu 抑制嗜酸性粒细胞的趋化和聚集（如抑制嗜酸性粒细胞的趋化和聚集（如西替利嗪）西替利嗪）以药代动力学指导合理用药以药代动力学指导合理用药药代动力学药代动力学 药代动力学（药代动力学（Pharmacokinitics） 就是以时间为函数来研究药物的吸就是以时间为函数来研究药物的吸收、分布、代谢、排泄规律的一门科学
7、收、分布、代谢、排泄规律的一门科学药代动力学指导合理用药举例药代动力学指导合理用药举例 药物的清除半衰期（药物的清除半衰期（t1/2）对指导临床）对指导临床用药有重大意义用药有重大意义，如确定给药频率如确定给药频率u阿伐斯丁阿伐斯丁 1.5小时，故小时，故 tid 用药用药u特非那丁特非那丁 8小时，故小时，故 bid 用药用药u地氯他定地氯他定 17.3小时，故小时，故 qd 用药用药u咪唑斯汀咪唑斯汀8-16小时，故小时，故qd用药用药皮肤试验前需停药皮肤试验前需停药4个半衰期个半衰期以药代动力学指导合理用药举例以药代动力学指导合理用药举例n n了解代谢途径：代谢成什么化合了解代谢途径：代
8、谢成什么化合物？该代谢物有无抗组胺活性？物？该代谢物有无抗组胺活性？ 氯雷他定氯雷他定-地氯雷他定地氯雷他定 特非那丁特非那丁-非索那定非索那定 依巴司汀依巴司汀-卡巴司汀卡巴司汀n n药物排泄：肝药物排泄：肝-胆胆-粪便粪便 肾肾-尿尿 深入了解各种抗组胺药深入了解各种抗组胺药 副作用并研究其对策副作用并研究其对策抗组胺药常见的副作用抗组胺药常见的副作用l l、中枢抑制作用、中枢抑制作用2 2、抗胆碱作用、抗胆碱作用3 3、心脏副作用、心脏副作用4 4、体重增加、体重增加中枢抑制不仅是困倦中枢抑制不仅是困倦n n中枢抑制的表现不仅是困倦，而是影响中枢抑制的表现不仅是困倦，而是影响机体的认知功
9、能机体的认知功能n n认知功能就是获得知识和利用知识的过认知功能就是获得知识和利用知识的过程包括感觉、知觉、记忆、想像、思维、程包括感觉、知觉、记忆、想像、思维、推理、语言等推理、语言等中枢抑制的对策中枢抑制的对策uu 对于驾驶员、高空作业、危险工种、对于驾驶员、高空作业、危险工种、精细工种、脑力劳动者应避免使用传统精细工种、脑力劳动者应避免使用传统抗组胺药抗组胺药uu 对于新型抗组胺药也同样注意中枢抑对于新型抗组胺药也同样注意中枢抑制的问题（个体差异）制的问题（个体差异）抗胆碱的副作用的对策抗胆碱的副作用的对策 不能将抗胆碱作用简单理解为口干不能将抗胆碱作用简单理解为口干、鼻鼻干干，对于以下
10、患者更应予以注意对于以下患者更应予以注意： 患有闭角性青光眼患有闭角性青光眼 患有前列腺增生的老年人患有前列腺增生的老年人对上述患者应不用或尽量选用抗胆碱作对上述患者应不用或尽量选用抗胆碱作用轻微的新型抗组胺药物用轻微的新型抗组胺药物心脏方面的副作用心脏方面的副作用 某些抗组胺药可引起严重的心面某些抗组胺药可引起严重的心面的副作用，即尖端扭转性室速，见的副作用，即尖端扭转性室速，见于下列情况于下列情况：n n超量使用超量使用n n肝功不良肝功不良n n药物相互作用药物相互作用n n原有心脏病原有心脏病心脏副作用的对策心脏副作用的对策uu对有器质性心脏病（特别是心律紊乱）对有器质性心脏病（特别是
11、心律紊乱）的患者不使用某些抗组胺药如的患者不使用某些抗组胺药如：阿司米：阿司米唑、特非那定唑、特非那定uu对严重肝功能不全的患者不使用某些抗对严重肝功能不全的患者不使用某些抗组胺药组胺药uu不得超量用药不得超量用药，有些抗组胺药的剂量要有些抗组胺药的剂量要调整调整，如特非那定的成人剂量能否改为，如特非那定的成人剂量能否改为30mg biduu注意药物相互作用注意药物相互作用体重增加的副作用的对策体重增加的副作用的对策体重增加是抗组胺药的另一种副作体重增加是抗组胺药的另一种副作用，其中尤以息斯敏，赛庚定，酮替用，其中尤以息斯敏，赛庚定，酮替芬较为明显芬较为明显 对策对策：缩短疗程：缩短疗程了解药
12、物的相互作用了解药物的相互作用药物相互作用药物相互作用 药物相互作用（药物相互作用（Drug Interactions） 是是指指一一种种药药物物的的作作用用由由于于其其它它药药物物或或化化学学物物质质的的存存在在而而受受到到干干扰扰，使使药药物的疗效降低或不良反应增加物的疗效降低或不良反应增加药物相互作用举例药物相互作用举例特非那丁与红霉素、酮康唑有药特非那丁与红霉素、酮康唑有药物相互作用，不能同时使用物相互作用，不能同时使用红霉素红霉素酮康唑酮康唑特非那丁特非那丁药物相互作用举例药物相互作用举例除了阿司米唑特非那定外除了阿司米唑特非那定外，其它其它许多抗组胺药如许多抗组胺药如：咪唑斯汀咪唑
13、斯汀、依巴依巴斯汀等斯汀等，与红霉素、酮康唑等合用与红霉素、酮康唑等合用时也可使血药浓度升高，虽然没有时也可使血药浓度升高，虽然没有导致严重不良反应的报告导致严重不良反应的报告，也，也建议建议不要合并使用不要合并使用药物相互作用的原因药物相互作用的原因n nCYP3A4是一种最常见的药物代谢酶n n某些抗组胺药的代谢主要是通过CYP3A4酶进行的n n大环内酯类抗生素、唑类抗生素是该药物代谢酶的抑制剂n n由于这些抗组胺药不能很好代谢，致使血药浓度升高儿童用药的儿童用药的“双重标准双重标准”传统抗组胺药物传统抗组胺药物 老药老要求老药老要求u“剂量剂量 年龄年龄” ” 折算表折算表u也可按体重
14、给药也可按体重给药新型抗组胺药物新型抗组胺药物 新药新要求新药新要求u需提供儿童使用的临床试验资料需提供儿童使用的临床试验资料误区：老药可用于儿童，新药反而不能用误区：老药可用于儿童，新药反而不能用妊娠用药妊娠用药：药物对胎儿的影药物对胎儿的影 美国美国FDAFDA的分类的分类uA A A A类类类类：在动物试验和有对照的临床研究中，：在动物试验和有对照的临床研究中，：在动物试验和有对照的临床研究中，：在动物试验和有对照的临床研究中，无危害迹象无危害迹象无危害迹象无危害迹象uB B B B类类类类：动物试验无影响，但不能提供有对照：动物试验无影响，但不能提供有对照：动物试验无影响，但不能提供有
15、对照：动物试验无影响，但不能提供有对照的临床研究结果的临床研究结果的临床研究结果的临床研究结果uC C C C类类类类：动物试验有致畸、胚胎死亡，尚无临：动物试验有致畸、胚胎死亡，尚无临：动物试验有致畸、胚胎死亡，尚无临：动物试验有致畸、胚胎死亡，尚无临床资料床资料床资料床资料uD D D D类类类类：临床研究证实，对胎儿肯定有影响，：临床研究证实，对胎儿肯定有影响，：临床研究证实，对胎儿肯定有影响，：临床研究证实，对胎儿肯定有影响，但孕妇用药后绝对有益，如挽救其生命但孕妇用药后绝对有益，如挽救其生命但孕妇用药后绝对有益，如挽救其生命但孕妇用药后绝对有益，如挽救其生命uX X X X类类类类：
16、对胎儿有危害，对孕妇也无益：对胎儿有危害，对孕妇也无益：对胎儿有危害，对孕妇也无益：对胎儿有危害，对孕妇也无益 妊娠妊娠B类的抗组胺药类的抗组胺药 西替利嗪西替利嗪 左西替利嗪左西替利嗪 氯雷他定氯雷他定 苯海拉明苯海拉明 氯苯那敏氯苯那敏 赛庚定赛庚定妊娠妊娠C类抗组胺药类抗组胺药氯马斯汀氯马斯汀氯马斯汀氯马斯汀 异丙嗪异丙嗪异丙嗪异丙嗪地氯他定地氯他定地氯他定地氯他定 奥洛他定奥洛他定奥洛他定奥洛他定特非那定特非那定特非那定特非那定 阿斯米唑阿斯米唑阿斯米唑阿斯米唑依匹斯汀依匹斯汀依匹斯汀依匹斯汀 氮卓斯汀氮卓斯汀氮卓斯汀氮卓斯汀吡嘧斯特钾吡嘧斯特钾吡嘧斯特钾吡嘧斯特钾 酮替酚酮替酚酮替酚酮替酚 曲普利定曲普利定曲普利定曲普利定抗组胺药的化学结构分类抗组胺药的化学结构分类抗组胺药的化学结构分类抗组胺药的化学结构分类抗组胺药可分为抗组胺药可分为1、单乙醇胺类：如苯海拉明、单乙醇胺类：如苯海拉明2、烷基胺类：如扑尔敏、烷基胺类：如扑尔敏3、乙二胺类：如派力苯、乙二胺类：如派力苯4、吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪、吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪5、哌嗪
