临床药效学

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1、 临床药效学临床药效学药理科 n药效学：药效学：研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。n 药物作用的性质可分为 特异性作用和非特异性作用。特异性作用和非特异性作用。 第第1 1节节 药物对机体的作用药物对机体的作用 靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用(action) 作用机制作用机制(action mechanism) 兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibitionn靶点:受体受体, ,酶酶,离子通道,载体,核酸,免疫系统,调节物质,其他体内活性物质 。n受体学说受体学说的建立

2、和发展是这一领域研究成果的突出代表。受体受体特点n高度特异性识别力n具可饱和性，配体间存在竞争结合n具有高度特异性，即立体结构特异性n受体是先天存在的，不因药物而获得n受体配体通过化学键结合，一般是可逆的n同一类型受体可能分布不同产生不同效应 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念: :作用强度作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；作用时间作用时间：起效时间有早迟， 维持时间有长短第第2 2节节 药物作用药物作用“量量”的规律的规律一、量效关系和量效曲线n多数药物(作用于受体及相似配体)在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。n以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百

3、分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。量效曲线能提供以下信息： n最小有效量(minimal efficacy dose)n最大效应(maxinum efficacy)n效价强度(potency)n半数有效量（ED50)n曲线的斜率效应-浓度(E-C)关系n可用 E-C 公式来表示 Emax C E = EC50 + CnE-C 为曲线关系，而 E- lg C 在治疗剂量可视为直线关系 因此： C = EC50 时，E 随 C 增加为Emax /2 CEC50时，E =E maxDose Response Curve二、时效关系与时效曲线二、时效关系与时效曲线n用药之后随着时间的推移，药物作用有一

4、动态变化的过程。n一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图纵座标作图，即得到时效曲线时效曲线。n在时效曲线图上可以得到下列信息： 1.1.起效时间起效时间 2.2.最大效应时间最大效应时间 3.3.疗效维持时间疗效维持时间 4.4.作用残留时间作用残留时间n在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线有效效应线和中毒效应线)，时效曲线时效曲线与与血药浓度曲线血药浓度曲线的关系的关系n在多数情况下血药浓度曲线可反映药物效应的变化，两者相似但不一致。n血药浓度曲线和

5、时效曲线的变化在时间上可能不一致。n药效可滞后： Cp（血浓）与作用部位浓度平衡时间所致； 药物的间接作用n有的药物作用强度有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大n有的药物在体内生成的活性物质发挥作用，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。 总之，这两种曲线可以互相参考而总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必不能互相取代。在分析资料时必须注意须注意三、药物的安全性三、药物的安全性n有效是和不良反应相对而言的。n药物的不良反应：那些不符合药物治疗目的并为病人带来痛楚或危害的反应， 包括 : 1副反应 2毒性反应 3后遗效应 4变态反应常用的几个指标

6、：nED50：半数有效量：半数有效量nLD50：半数致死量：半数致死量nTD50：半数中毒量：半数中毒量nTI：LD50 / ED50，治疗指数，治疗指数(therapeutic index, TI)，可用来衡量药物的安全性。nTI数值较大并不总能反映其安全性较大数值较大并不总能反映其安全性较大n必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安全范围安全范围

7、安全范围四、药物蓄积、作用蓄积和中毒n在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。n同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。n药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。n因此，在制订连续用药方案时必须同时同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系效、时效关系，以防发生蓄积中毒。五、给药方案及药物效应n间歇性给药 p 皮质激素治疗暂时性动脉炎，1次/日； 肾病综合症时，1次/隔日p 甲腈咪呱治疗溃疡时， 1次/日疗效差，因为一旦酸分泌完全被抑制时，高浓度不能

8、提高疗效 4次/日疗效好，不易为患者接受与使用方便n连续给药 ：化疗药物使用时，连续iv输注比间歇给药时毒性小；治疗指数高时，大剂量间歇法给药也比较安全。n靶浓度 ：地高辛有两个主要适应症。减慢房室结的传导和增加心肌收缩力，它们所需的靶浓度不同，分别为2g/L，及1g/L。为了尽快减慢心率，可使靶浓度控制在2g/L，以后降至1g/L 作为维持，可减少副反应。 总之，毒性与疗效是密切相关的，用药时要统筹考虑。第3节 药物特异作用的机制 -受体学说 n受体与药物的相互作用及药物 受体激动药受体激动药 受体拮抗药：竞争性、非竞争性（受体拮抗药：竞争性、非竞争性（P43P43、4444） 受体的部分激

9、动药、反向激动药受体的部分激动药、反向激动药n受体反应性 受体脱敏：长期使用一种激动剂，敏感性受体脱敏：长期使用一种激动剂，敏感性 受体的调节：受体的调节： 上调（长期使用阻断剂，数量密度上调（长期使用阻断剂，数量密度） 下调（反复使用阻断剂或浓度高，下调（反复使用阻断剂或浓度高，）n受体理论与临床用药第4节 生物标志物n生物标志物：生物介质中可检测到的细细、生物化学或分子改变。 反映生物样本中结构或功能的异常变化n生物介质：体液 、粪便、组织、细胞、头发、呼气n生物标志物的作用： 肿瘤化疗效 阿尔茨海默病 心血管、2型糖尿病 其它药物代谢，等 基因组学、蛋白组学的研究和相关技术的发展、蛋白质

10、技术的发展第5节 影响药物作用的因素一、药物方面的因素 剂量问题 药物剂型问题 制药工艺问题 复方制剂(成药)问题 （一）药物的剂量（一）药物的剂量n同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的差别的差别，如苯巴比妥抑制中枢神经系统和如苯巴比妥抑制中枢神经系统和乙乙醇醇涂搽皮肤（涂搽皮肤（30%降温、降温、4050%防止防止褥疮、褥疮、70%杀菌）。杀菌）。n同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对选择性不同选择性不同，也先后表现出不同的药理作用，也先后表现出不同的药理作用，如阿托品如阿托品，小剂量时表现口干、少汗；剂量，小

11、剂量时表现口干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。则可导致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。（二）药物的剂型（二）药物的剂型n同一药物的不同剂型同一药物的不同剂型，或同一剂型不同厂家或同一剂型不同厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不同批号制的产品，或同一厂家同一剂型的不同批号制剂，都可能引起疗效上的差异，如剂，都可能引起疗效上的差异，如消炎痛胶消炎痛胶囊囊；安体舒通微晶胶囊安体舒通微晶胶囊为为20mg，其作用与，其作用与过去过去100mg胶囊大致相同。胶囊大致相同。n这种同一药物的不同制剂在不同剂量时能发这种同

12、一药物的不同制剂在不同剂量时能发挥同等疗效的现象常用挥同等疗效的现象常用生物利用度生物利用度来表示，来表示，制剂的生物利用度不同，药理作用就会产生制剂的生物利用度不同，药理作用就会产生差别，而生物利用度则与药物颗粒大小、晶差别，而生物利用度则与药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。（三）（三）制药工艺问题（四）（四）复方制剂(成药)问题二、机体方面的因素n1.1.年龄年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人

13、及儿童期尤其值得注意。 (1)(1)老年人老年人：老年人的主要器官功能有所 减退 例如，肝代谢某些药物的能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降，故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高，半衰期则延长，有的药物可相差数倍。 (2)(2)儿童儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，体表面积大，许多器官尚未发育成熟，不能按成人剂量用药，儿童用药不能将成人剂量简单地按体重儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减比例递减。 2. 2.性别性别 n女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不

14、同。 n女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项 。n影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类药物对两性的作用也当然有区别许多育龄女性经常应用口服避孕药避孕药。n必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除过程。n有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。强调：n营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋

15、白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。n严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。3.营养状态n严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。n因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。 n精神因素对药物作用确实可有明显影响，精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未阐明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面

16、影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。 4.精神因素 n在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。 5疾病因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。(1)疾病对药物体内过程的影响震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。n各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。n血浆或体液pH的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。n肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强n一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产