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1、中药注射剂的无菌风险控制黑龙江省食品药品检验检测所杨利红2定义与分类 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成分，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供临床使用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。定义与分类n按工艺及产品剂型划分为：最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂；非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射用冻干粉针等剂型。无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。微生物的基本概念微生物的基本概念n形体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物（m
2、icroorganism）。n微生物的五大共性：1、体积小,面积大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺,繁殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分布广,种类多 。微粒的基本概念微粒的基本概念n微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。n在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。 热原的基本概念热原的基本概念n热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原
3、及化学热原等。制药行业所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。n热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。 灭菌与消毒的区别n消毒（disinfection） 是指杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用于消毒的药品称为消毒剂。n灭菌（sterilization） 是指杀灭物体上所有微生物及其芽孢的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。无菌药品生产中污染的来源无菌药品生产中污染的来源n无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品 或清洁剂在设备上n生产操作人员自身带
4、来的污染 人员可能会成为无菌区内最大的 污染源无菌药品生产中污染的来源无菌药品生产中污染的来源无菌药品生产中污染的来源污染是可以控制的n大多数污染可以通过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受水平。无菌保证无菌保证无菌药品生产的管理要点n防止微生物污染n防止热原和细菌内毒素的污染n防止产品中有异物或不溶性微粒n装量准确影响无菌药品质量的主要环节影响无菌药品质量的主要环节n注射剂产品工艺研发、设计和转移n注射剂溶液配制操作n注射剂溶液除菌过滤n注射剂培养基灌装n湿热灭菌操作与控制n干热灭菌柜和除热原操作n无菌操作区域更衣n注射剂包装
5、容器灌装与密闭操作n注射剂检验和取样操作无菌保证 只有有资历的人员穿合适的着装方可允许只有有资历的人员穿合适的着装方可允许进入无菌操作区进入无菌操作区 工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或手套有破损必须立即更换。手套有破损必须立即更换。人员人员无菌操作技术无菌操作技术培训：培训： 只使用无菌器具接触无菌物料只使用无菌器具接触无菌物料 人员的移动必须缓慢人员的移动必须缓慢、有目的有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外。应确保操作人员的身体处于单向气流之外。 应避免垂直操作打乱单向
6、气流应避免垂直操作打乱单向气流 应避免在关键区域内说话应避免在关键区域内说话 人员人员 *完成基础培训后，无菌操作人员还应定期参加在岗培训。 *无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员人员人员人员着装正确的洁净服尺寸不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性）穿戴未破损的洁净服不能戴珠宝、首饰不能化妆不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表人员与无菌生产以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤（伤风发热时的）唇疱疹严重的头皮屑皮炎、湿疹晒伤（起皮）真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎传染病人员与无菌生产数量n人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响
7、才能确定最大的人员数量。非生产人员的进入n实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等。n如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控。清洁与消毒n所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消毒或灭菌n在线清洁或在线灭菌n状态标识n避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆n所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程序进行操作清洁与消毒n对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品，如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合其本身特性及灭菌或消毒的要求，选
8、择相应的灭菌和消毒工艺，来保证无菌水平。n另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工艺。l对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微生物的设施；l其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格；l其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下测试的数据为准；l必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始终如一。厂房设施厂房设施厂房设施n预防污染的一个关键环节在于对不同操作预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少别区。在高级别区和低级别区之间
9、应至少保持保持1015Pa的正压差。的正压差。厂房设施厂房设施nHEPA的完整性是维持无菌的前提条件，的完整性是维持无菌的前提条件，在安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺在安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺的的HEPAHEPA检漏，每年最少检查检漏，每年最少检查2次。（次。（DOPDOP和和PAOPAO法：法：DOPDOP邻苯二甲酸二辛脂、邻苯二甲酸二辛脂、PAOPAO聚聚烯烃）烯烃）厂房设施厂房设施除菌过滤设备n采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。n应采用0.22m或更小孔径的除菌过滤级滤芯。n滤芯的使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。地漏
10、n洁净区地漏的处理：n（1）在每天生产结束后需要进行清洁n（2）生产结束后需要用消毒液液封n（3）长时间不用时，要经常检查并灌消毒液保持液封n无菌产品组分包括活性成分、注射用水和无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素指标的确认及建立合适的可接受限内毒素指标的确认及建立合适的可接受限度非常重要。度非常重要。物料与组分物料与组分n无菌制剂产品的容器具无菌制剂产品的容器具/ /密封件清洗的最密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用水。用水。物料与组分物料与组分n对玻璃容器一般采
11、用干热方法灭菌和除热对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须与实际生产相一致。容器的放置必须与实际生产相一致。物料与组分物料与组分n橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热注射用水多次冲洗可以注射用水。使用热注射用水多次冲洗可以达到去除热源的目的。达
12、到去除热源的目的。物料与组分物料与组分n为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底干燥，其含水量应符合规定菌后必须彻底干燥，其含水量应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。以确认这些物料上的内毒素被完全去除。物料与组分物料与组分1.1.模拟灌装的设计模拟灌装的设计 为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证，必须进行灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验培养基灌装试验”用培养基替代产品模拟整个工艺过程（包用培养基替
13、代产品模拟整个工艺过程（包括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被污染。污染。模拟灌装模拟灌装原则：综合考虑生产线上所有潜在的污原则：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，考虑染源，评诂工艺控制的有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。最差的情景模拟，挑战极端的环境等。模拟灌装模拟灌装 必须有完整的批记录，环境监控记录必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书面定等支持这样的模拟研究，必须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操作行为的装试验作为引入潜在污
14、染操作行为的依据。依据。模拟灌装模拟灌装 设备的无菌装配；设备的无菌装配；n无菌分装和冻干过程；无菌分装和冻干过程；n有代表性的无菌加料（如容器有代表性的无菌加料（如容器/ /密封件和密封件和无菌组分的添加）和转移操作的次数；无菌组分的添加）和转移操作的次数；n班次变化、中途休息和合适的更衣次数；班次变化、中途休息和合适的更衣次数；模拟灌装模拟灌装无菌取样操作；无菌取样操作；n生产线速度和构造；生产线速度和构造；n称重；称重；n容器密封系统（如大小、类别、设备兼容容器密封系统（如大小、类别、设备兼容性）；性）；n书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（如清场指令前
15、的环境要求）（如清场指令前的环境要求）模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率n在最初的确认时，至少应进行在最初的确认时，至少应进行3次连续次连续且独立的模拟。日常每半年重复且独立的模拟。日常每半年重复1次。次。模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率n每班的代表性活动和中断操作、换班都每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和设备维修人员），都必须每年至少参加一设备维修人员），都必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者
16、的操作都必须和次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其日常工作相一致；其日常工作相一致；模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率n每次产品或生产线的变化都必须有书面每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验来评诂。培养基灌装试验来评诂。模拟灌装模拟灌装3. 3. 模拟运行的时间模拟运行的时间n以最大批量和运行时间基础上灌装试以最大批量和运行时间基础上灌装试验是最真实的模型，若采用任何其他的验是最真实的模型，若采用任何其他的合适模型都必须进行合理的解释。灌装合适模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必须考虑实际操作试验的运行持续时间必须考虑实际操作时间和中断操作的时间。时间和中断操作的时间。模拟灌装模拟灌装3. 3. 模拟运行的时间模拟运行的时间如果无菌工艺中有一定操作工的手工操如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持续的时间作，在模拟工艺中此类操作持续的时间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可
