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1、Click to edit Master title styleClick to edit Master subtitle stylev临床试验数据管理与统计分析临床试验监查CRF统计分析统计与临床总结报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程数据管理的目的vv以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。析。偏离方案和违反方案（PDV）v定义：“the definit
2、ions of deviations and violations is that a deviation is a small violation and a violation is a big deviation” 即认为偏离方案只是轻微的违反方案，而违反方案却是比较严重的偏离方案。vPDV分类数据核查的内容v 随机化（PV） 各中心病例入组日期是否符合随机序列v 主要疗效指标 基线值及各次访视的数值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏填?未查？样品丢失？样品污染？ 测定方法是否按规定的方法？ 基线值是否符合方案入排标准（如有规定）？v 次要疗效指标v 重要的安全性指标v 入排标准（PV）
3、 仔细核对入选受试者的资料是否符合入排标准中的每一项规定尤其是与疗效和安全性评价有重要关系的指标是否符合入排标准比如：E4II期临床试验方案在入选标准第6条中规定“糖化血红蛋白（HbA1c）在7.511.0% 之间； ”以及排除标准中规定“慢性肝脏疾病患者或ALT、AST高于正常上限的1.5倍者；”数据核查的内容v 依从性核查 核查实发药量、应服药量、漏用量与收回药量的关系是否有逻辑矛盾：实发药量收回药量应服药量漏用量实服药量 计算依从率是否在80120%之间，依从率%实服药量/应服药量100%。v 时间窗核查 每次访视是否在规定的时间窗内（PD） 安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（P
4、V）血常规、血生化、电解质、尿常规心电图、CT、体格检查等 非安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PD）v 空缺值 未做(ND) 不适合(NA) 不详(NK)数据核查的内容v生命特征 收缩压和舒张压是否填反 心率和呼吸是否填反 每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理身高，不同访视期间的变化是否过大体重心率v心电图、CT等 对缺失的值得确定是未做，还是未填 治疗前后2次的判断，同样的症状疗前疗后临床意义判断是否一致， 判断为异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的字迹是否能够准确辨识数据核查的内容v实验室检查（血常规、血生化、尿常规、电解质） 检查医生填写的数值是否和化验单上一致； 根
5、据各自医院的正常值范围核查医生对临床意义的判断是否有明显出入；在正常范围之内的指标判断为异常的明显超出正常范围的指标判断为正常的各次访视期间前后变化不大，前后临床意义判断不一致的比如Hb（男性正常范围是120160），疗前是118，研究者判断为正常，而疗后是119判断为异常无临床意义的 异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是否能看清楚数据核查的内容v合并用药 合并用药有无违背方案规定； 合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾； 药物名称、适应症用语是否规范； 用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单位 qd 每日一次 bid 一日两次tid 一日三次qid 一日四次qod
6、 隔日一次q4h 每4小时一次q6h 每6小时一次 试验期间合并用药结束时间和是否继续的关系 数据核查的内容v不良事件 用语是否规范、填写是否完整 不良事件表中的记录是否和前面的记录有矛盾例如：在访视2中，有无发生不良事件那里打了勾，而不良事件记录表中却没有记录不良事件时间不一致v脱落剔除病例 中止日期、中止原因是否填写完整法规和指导原则v Guideline and GuidanceICH E2: Data management E2a- clinical safety data management: definitions and standards for expedited repo
7、rting临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准 E2b- guidance on data elements for transmission of individual case safety reports: availability个例安全性报告传递的数据要素 E2c-clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 E2d-post-approval safety data management: definitions an
8、d standards for expedited reporting上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准 E2e-pharmacovigilance planning药物警戒计划Guidance for industry: computerized systems used in clinical trials (April 1999)21 CFR part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (March 1997)数据管理参考资料Take good care of your data, Svend Juu
9、l, 2004 (www.epidata.dk/downloads/takecare.pdf)vVery wise, excellent practical suggestionsExamples for EpiData, SPSS, Stata but useful for any data management and analysis environmentGood Clinical Data Management PracticesVersion 4, September, 2007Society of Clinical Data Management(www.scdm.org/GCD
10、MP)vExcellent reference for entire fieldvRecommendations for Best Practices and Standard Operating Proceduress (SOPs)Management of data in clinical trials (2rd edition)临床试验数据的管理Data monitoring in clinical trials (A case studies approach)临床试验数据方面的监查Practical guide to clinical data management by Susan
11、ne Prokscha临床数据的实用指导论坛Clinical research forum (http:/ 中国临床研究专业网 (http:/ 药物临床试验网及论坛 (http:/ http:/ 统计分析非劣效性检验、优效性检验以及等效性检验 样本量的估算相关规范vGeneral Related GuidancesSFDA：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则ICH E9：Statistical Principles for Clinical TrialsICH E3：Structure and Content of Clinical Study ReportsFDA：Clini
12、cal Studies Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Content and FormatvDisease Specific GuidancesDiabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention 统计分析软件SAS (Statistical Analysis Software)SPSS (Statistical Package for the Socia
13、l Science )S-plusStatisticaDPS (Data Processing System)Matlab (Matrix Laboratory)Minitab描述统计和推断统计描述统计和推断统计vv描述统计描述统计 主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计指标等对现象加以描述，指标等对现象加以描述， 对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、中位数及中位数及P25P25和和P75P75 对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分
14、比vv推断统计推断统计 指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科学推断；学推断； 通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来情况进行预测；情况进行预测； 统计推断常需列出统计量、统计推断常需列出统计量、P P值及可信区间值及可信区间统计分析方法vII/III期统计分析主要内容 受试者分配、脱落剔除情况描述及分析对每个中心的病例完成情况进行描述统计描述不同治疗组间的脱落率并对组间的脱落率进行比
15、较描述脱落病例的信息：脱落原因等描述统计FAS、PP和SS数据集的病例数情况 受试者基本情况及可比性分析对人口学资料、生命体征、实验室检查、体格检查等基线资料进行统计分析 依从性分析 有效性分析对主要疗效及次要疗效指标进行统计分析 安全性分析对不良事件、实验室检查等进行描述统计，必要时做统计学比较不同变量类型的数据分析方法选择因变量自变量数值变 量分类变 量有序变量数值变 量相关分析，多元回归分析t检验 ,方差分析，协方差分析，多元回归分析相关分析，多元回归分析分类变 量t检验 ,方差分析，logistic回归分析,判别分析，聚类分析c2检验 ，logistic回归分析c2检验有序变量方差分析
16、，logistic回归分析,判别分析，聚类分析c2检验 ，logistic回归分析相关分析，c2检验生存时间生存分析不同研究设计和数据类型的数据分析方法选择研究设计类 型变量类型两组比较两组以上比较实验 前后比较重复测量两变量间的联系重复测量的方差分析线性回归，Pearson相关系数 数值变 量 t检验方差分析配对t检验 分类变 量 c2检验c2检验配对c2检验列联表相关系数 有序变量Mann-Whitney秩和检验Kruskal-Wallis分析Wilcoxon秩和检验Spearman相关系数 生存时间生存分析统计分析的步骤统计分析的步骤优效性、非劣效性与等效性检验统计学差异Test for Equality非劣效性检验Test for Non-Inferiority优效性检验Test for Superiority等效性检验Test for Equivalence样本量的估算vI类错误和II类错误I类错误()：弃真，即拒绝实际上成立的H0，错误地判断为有差别，一般取=0.05II类错误()：取伪，即接受实际上不成立的H0 ，错误地判为无差别，一般取=0.20Power = 1- ，
