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1、奥诺先（注射用右丙亚胺）的临床应用 蒽环心脏毒性1奥诺先产品知识2奥诺先(DZR)循证医学3奥诺先内容简介类型 发作 主要特点急性 单次给药后或 短暂的发生心电图异常表现为QT延长, 在治疗过程中 ST-T段改变伴有心率失常,CHF少见 慢性 通常在1年内 通常和剂量累积有关,表现左心室功能 受损,最后导致心力衰竭迟发性 治疗结束后 与药物累积剂量及用药次数呈正相关, 3年到20年 表现为迟发性心室功能不全、心衰、 肥厚性心肌病、心律失常等蒽环的亚临床心脏毒性不容忽视亚临床心脏毒性亚临床心脏毒性蒽环亚临床心脏毒性进展结局急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，
2、坏死； 右图：心肌细胞空泡化晚期心脏毒性与首次蒽环应用有关v第1次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、 TnI等改变），损伤不断累加，最终导致晚期心脏毒性的发生。Circulation 1997; 96:2641-2648. 蒽环类早期即可产生心脏毒性v蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。v大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。N Engl J Med 1991;324(12):808-815. J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.
3、蒽环心脏毒性回顾性研究v研究者： 苏州大学附属第一医院 血液科 吴德沛教授v研究设计： 筛查了苏大附一院2006-2010年血液、肿瘤科用蒽环类药物的近万份病例，经核定其中1949例为有效病例，进行分层统计分析。v 蒽环心脏毒性发生阳性率为5.08% （99例） 其中有3例患者因心脏类因素死亡。v 蒽环应用初期就会引起心脏毒性。研究结果：心脏毒性：定义为2级或2级以上的心功能指标异常。（NCI CTC3.0）包括：心律失常（房颤等）、左室收缩功能障碍（LVEF=51515.15合计99100.00u 蒽环类药物的使用存在亚临床心脏毒性危害！u 早期预防将越来越受到临床医生的重视！小 结Card
4、ioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 个心脏保护药物的随机对照研究:1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ),2. phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),4.vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40
5、pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Amifostine ( 1 study; 28 pts )8.Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。奥
6、诺先（右丙亚胺）简介v 1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。v 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。v 2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。v 2010年，进入老年肿瘤NCCN指南v 2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南v 2010年，奥诺先正式进入中国国家医保目录2012年，奥诺先进入蒽环类药物心脏毒性防治指南 对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！奥诺先体内代谢结构示意图奥诺先自由基 线粒体蒽环类抗癌药游离态Fe
7、3+ Fe3+奥诺先心脏保护机制奥 诺诺 先奥诺先药代动力学及药效学药代动力学：v体外实验证明：右丙亚胺不与血浆蛋白结合，不影响阿霉素的药代动力学不影响蒽环疗效 v清除半衰期：2.5小时不易引起体内蓄积，对肝、肾功能无明显影响。药效学：v动物：小鼠v药物：阿、表阿、柔红霉素心脏损伤，给予右丙亚胺v结果：降低心肌损伤、 提高存活率、提高最大致死量 预防性应用更为有效（首剂前给药比心脏出现毒性以后效果好） 奥诺先适应症与主要不良反应v适应症： 本品可减轻蒽环类药物引起的心脏毒性的发生率与严重程度。 （2010年欧盟版：用于预防接受蒽环类化疗的癌症患者的心脏毒性）v不良反应： 可引起注射部位疼痛 骨
8、髓抑制：主要引起可控的中性粒细胞下降蒽环心脏毒性1奥诺先产品知识2奥诺先(DZR)循证医学3奥诺先内容简介右丙亚胺循证医学证据-1Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照期研究（首次使用蒽环即联合应用右
9、丙亚胺）Annals of Oncology 2006; 17: 614-622 首次应用蒽环类药物即联合应用DZR； 监测手段:MUGA,超声,ECG，X线,CT,MRI试验设计试验设计乳癌患者（164例）蒽环类+DZR （85例）蒽环类（79例）DZR：EPI=10:1DZR：ADM=20:11、DZR降低心脏事件发生概率试验结果试验结果 2、DZR不影响蒽环类的化疗效果（两组间客观反应率、无进展生存期、总生存期均无显著差异） 3、两组间非心脏毒性发生率无显著差异总 结u 奥诺先具有确切的心脏保护作用u 奥诺先不影响蒽环的抗肿瘤疗效u 奥诺先没有明显的毒副作用奥诺先的用法简单易操作v与蒽环
10、类药物配合使用，剂量比为DZR:蒽环=10-20:1 （推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1）。v本品先用25ml专用乳酸钠溶液（0.167mol/L）配置，配置好的溶液再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释至200ml。v快速静脉滴注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。右丙亚胺治疗蒽环类药物外渗：两个前瞻性、开放、单臂、多中心临床试验Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clin
11、ical multicentre studiesAnnals of Oncology 2007; 18: 546550循证医学证据 右丙亚胺有98%的有效率：54例确认蒽环外渗的受试者中仅有1例需要进行手术切除。右丙亚胺治疗蒽环外渗疗效确切 TT01：100%患者(18/18)不需要进行外渗切除术 TT02：97.2%患者(35/36)不需要进行外渗切除术外渗案例v 女性,59岁v 左乳腺癌术前化疗v TE方案v 化疗后1周出现左侧上肢红肿逐渐破溃v 2周后使用奥诺先奥诺先治疗蒽环外渗用法 确认外渗发生后：v6小时内，使用奥诺先1000 mg/m2（6支）v24小时后，使用奥诺先1000 mg/m2（6支）v48小时后，使用奥诺先500 mg/m2（3支） Future Oncol 2006,2:15-20. （避开患侧区域大静脉）
