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1、醫療用微生物發酵產品之開發與市場潛力台北醫學大學醫學系暨研究所台北醫學大學微生物及免疫學科 許元勳 博士人類未來所將面臨的全球性危機 人口過剩 資源匱乏 環境惡化現代生物技術對人類未來所將面臨全球性危機可能的因應之道單細胞蛋白（Single cell protein, SCP）益生菌劑（Probiotics） 免疫調節功能之菌種胞壁多糖體酵素抑制劑新型中草藥及其衍生性製劑基因工程疫苗基因轉殖動植物特定保健用食品的慣用名詞與分類健康食品（Health Foods）機能性食品（Functional Foods）有機食品（Organic Foods）特殊營養品（Nutritional Supplem
2、ents）計畫性食品（Designer Foods）類藥劑營養品或營養醫療品（Pharmafoods or Nutraceuticals）類藥劑營養品或營養醫療品（Pharmafoods or Nutraceuticals）的緣起和定義定義：類藥劑營養品其效果相當於藥品，但卻是 以食品的型態供應給一般大眾使用。緣起：美國的Dr. Stephen L. DeFelic於1989年提出了 類藥劑營養品這個名詞， Neutraceutical=Nutrition營養品 +Pharmaceuticals藥品，並且認為是具有醫學、 生理學等療效成分可預防疾病及維持健康的食品。國內企業在營養醫療用微生物發
3、酵產品的研發動向微生物發酵及中草藥有效成分之分離純化靈芝、牛樟芝、紅麴、冬蟲夏草、姬松茸等菌絲 體發酵培育特定抗生素、酵素、氨基酸等特化品之發酵生產有用微生物之培育及複合型益生製劑之開發食物纖維、寡糖、糖醇、多元不飽和脂肪酸、 peptide類與蛋白等機能性成分之微生物生產國外公司從事營養醫療品研發的企業分類原為在市場上已建立既有受人信賴的產品品牌，且 具有從事大規模產品開發或行銷實力的公司，如 Kellogg、Unilever、Nestle 和 Danone 等。原為經營醫療與營養用品公司，如 Novartis International、Abbott Laboratories、SmithK
4、line、 Beecham、Otsuka Pharmaceutical 及 Johnson & Johnson等原為專精在某一單項產品，如養樂多、可爾必思等。（部分取材自食品工業發展研究所2000年7月1日 IT IS報告全球機能性食品市場概況 ）Discovery and Production of Lead Compoundsfor Medicines from Microorganisms微生物來源新醫藥品素材之開發研究者：大村 智（日本北里大學藥學研究所）、早川洋一 （東京大學分子細胞生物學研究所）研究目的：利用微生物資源開發人類次世代疾病的新型預 防及治療藥物研究內容：針對癌症、愛滋
5、病、過敏、發炎、動脈硬化、 精神官能、肥胖等疾病，探索微生物代謝物中 可能的有用新醫藥素材抗寄生蟲抗生物質Avermectin生產性放線菌Streptomyces avermitilis MA-4680（左），以及macrophage油滴形成抑制物質生產性絲狀菌Beauveria FO-6979（右）之掃描式電子顯微鏡圖新微生物發酵抗癌製劑Telomestatin 生產菌種：土壤放線菌作用機轉：端粒脢（Telomerase）抑制劑，誘導癌細胞老化死亡研究者：新家一男（東京大學分子細胞生物學研究所）具調降血壓功能之可爾必思酸乳AMYL-S 可爾必思酸乳AMYL-S調降血壓之主效成分與作用機轉VP
6、P：valine, proline, prolineIPP ：isoleucine, proline, proline日本養樂多公司乳酸菌種對老鼠（左上）、大白鼠（左下和右上）、以及人類（右下）膀胱癌細胞增殖之抑制效果免疫調節功能Probiotics不良飲食習慣改變腸內菌群微生物酵素活性腸道黏膜腸癌發生抑制穩定降低正常預防Probiotics的安全考量 傳統probiotic乳製品在安全應用上已有長遠歷史， probiotics的安全性是立足於人類長期消費發酵食品的悠久歷史考量。 大多數菌株被認為是沒有致病可能性的人體共生微生物體，然而有一些新的且特異性更強的菌株仍處在探索狀態。 使用上需考量
7、安全性的方向： 1. 特殊族群：孕婦、嬰幼兒、免疫不全患者 2. 新菌種或新的使用方式 3. 基因穩定性及功能性 Invitrotest：Probiotic bacteria最重要的特色為非侵害性 ( non-invasive )。在in vitro試驗中，主要為測試 Probiotic是否會侵害腸道細胞及是否破壞可保護腸道黏膜的 glycoprotein來評估 probiotic bacteria對於腸道之影響，而一般測量的重點為 1. Probiotic是否會吸附人類腸道上皮細胞：藉由動物組織 培養技術及電子顯微鏡進行觀測 。 2. Probiotic是否（或不會）會傷害腸道黏膜。 動物試
8、驗：例如以老鼠餵食乳酸菌株進行試驗；檢測結果顯示餵食乳酸菌不會傷害動物健康 臨床試驗：臨床試驗結果也可證明 probiotic的安全性。 傳染檢測：分析病人的菌相，利用糖類醱酵試驗及基因檢測，結果並無法顯示乳酸菌可以造成感染 。Probiotics的安全評估方法Probiotics：future direction ( Am J Clin Nutr；73(6):1152S-1155S, 2001 ) Clinical studies have shown that certain probiotics may be useful in treating a variety of diarrhe
9、aldisorders,includingrotavirusdiarrhea,antibiotic-associateddiarrhea, Clostridiumdifficilediarrhea, and travelersdiarrhea. New data suggest that probiotics might be useful in controlling inflammatorydiseases, treating and preventing allergicdiseases, preventing cancer, and stimulating the immunesyst
10、em, which may reduce the incidence of respiratorydisease. Different modes of administering probiotics are currently being investigated, which may ultimately lead to the widespread use of probiotics in functional foods. 基礎研究 1. 基因體研究：找出probiotics的功能性基因，以發展出更 多有效菌株。 2. 分類及鑑定：改善分類鑑定的可靠性及容易度。 3. 分析檢測方面：
11、利用分子生物學方法及biomarkers評估 probiotics對腸道菌相的影響。 4. 了解probiotics的作用模式及扮演角色。 應用研究：改良probiotics產品配方。 臨床研究 1. 利用餵食試驗測定probiotics在人體健康所扮演的角色、 作用機制及影響程度。 2. 針對癌症高危險群進行研究。 3. 利用嚴密及科學化方法確立臨床功效之因素及效應。納豆菌食品納豆菌食品 枯草桿菌發酵大豆，起源于中國。西元754年，唐代鑒真和尚東渡日本傳經，開 始在日本的寺院傳播，其後傳到民間。 1053 年，藤原明衡在新猿樂記提及納所之豆。大豆煮熟後，用稻草包起來，使其保持一定的溫度，並充
12、分發酵製成 每年的7月10日被稱做為納豆日 。n嗜氧性菌群 n Bacillus 屬之芽胞形成菌 n 枯草菌(Bacillus subtilis)的亞種 納豆菌(Bacillusnatto)納豆菌的機能：強力血栓溶解劑n 溶纖維蛋白（plasmin）: 1987年日本富崎醫科大 學的須見洋行教授發現納豆激脢（ Nattokinase ） 於胃或腸中都不會失去活性。 n 人体實驗結果發現，納豆可以 : 縮短血栓溶解時間 增加血栓溶解面積 增加血栓分解產物 。 n 此外，納豆亦可維持血管疏通促進血液循環。 NattokinaseNattokinase納豆發酵過程中，枯草桿菌會産生一種絲氨酸蛋白酶。
13、等電點是；分子量是25000。具有很強的纖維蛋白溶解能力。並具有彈性酶和尿激酶活性。在自然狀態下較穩定：在胃或腸中都不會失去活性。命名為納豆激酶(Nattokinase)。Lyses fibrin (A) Lyses fibrin directly(B) Changes prourokinase activated to urokinase(C) Increases tissue plasminogen activator (t-PA) Nattokinase group: 4 capsules (250 mg/capsule of nattokinase ) were administrat
14、ed orally to dogs with induced thrombosis. Control group: 4 placebo capsulesThe dosage of Nattokinase lyses an artificial fibrin (See the left.) and stimulates the flow of blood (See the Right.). H. Sumi, H. Hamada, K. Nakanishi and H. Hiratani: Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by
15、oral administration of nattokinase, Acta Haematol., 84, 139 (1990) The nattokinase group revealed complete recanalization of blood circulation within 5 hours of administration. nIn vitro 抑制蝕骨細胞(osteoclast)的溶骨 調節骨母細胞(osteoblast)的成骨 。 nIn vivo 人類和嚙齒類動物服用納豆菌可增加 骨質密度 & 減少溶骨作用。 n東京大學醫學院的折茂肇教授證實： 骨折的人血液中促
16、進骨形成的Vitamin K2 的濃度較低，僅為正常人的二分之一 。 納豆菌的機能：減少骨質疏鬆的發生n骨質疏鬆症的特徵是骨密度降低最常見於停經後的婦女。n血液凝結蛋白屬於VitaminK依賴型蛋白質（經由骨母細胞 產生骨基質的成分） ，Osteocalcin（boneGlaprotein）MatrixGlaprotein、protein-S。nVitaminK是健康的骨骼中一個重要的角色。納豆菌的機能：預防高血壓n日本帝國女子大學營養學林教授的研究小組進 行納豆預防高血壓的實驗發現：n遺傳性高血壓的老鼠每天攝入含菌納豆其血壓 平穩正常，反之對照於攝入等量大豆的老鼠則 發現其血壓逐漸升高，而達250mmH預防高血壓預防高血壓Contains inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE), which converts angiotensin to active formBasic and Clinical Aspects of Japanese Traditional Food Natto , 1-3, 1998 納豆菌的機能：抗菌
