《血管性痴呆发病机制探究进展》由会员分享,可在线阅读,更多相关《血管性痴呆发病机制探究进展(16页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、血管性痴呆发病机制探究进展【摘要】血管性痴呆发病率日益增高,但发病机制不 明确,缺乏有效治疗手段,因此各方面研究日益受重视, 本文主要对血管性痴呆的危险因素、病理类型、发病机制 等方面做一综述.【关键词】血管性痴呆0引言血管性痴呆(VD)是指由各种脑血管疾病引起的脑功 能障碍而产生的一种获得性智能损害综合征,是一种慢性的 进行性疾病.其临床表现除神经系统定位损害的症状和体 征外,尚有系列异常的神经心理症状和精神行为,已成为继 阿尔茨海默病(AD)后的第二大痴呆疾病.近年来随着人口 的老龄化,VD发病渐有上升趋势,这不仅严重影响患者的生 存质量,也给病员家庭、社会及国家增添了沉重的负荷.据 国外
2、资料报道,VD是迄今为止唯一可防治的痴呆,如早期治 疗会具有可逆性1 因此探索VD发病的相关因素及发病 机制,以期寻求早诊断、早预防、早治疗的有效措施,已成 为医学基础研究和临床研究的重要课题.1危险因素已有的研究成果已证实脑卒中的发生和发展与VD的 产生有着密切关系,主要凸显在共同的危险因素上面,但经 深入研究发现:VD除有脑血管的因素外,和年龄、文化素质、 遗传以及其他导致大脑缺血缺氧等因素也有密切关联2. 因此,如果以脑卒中干预为核心来归属VD的危险因素,可 分为与脑卒中干预有关和干预无关(或不明显)的两大因素 体系.1.1脑卒中干预有关的因素1. 1. 1高血压高血压与VD关系的连接点
3、在于:被认为 长期高血压可导致血管的动脉粥样硬化或形成动脉瘤及微 栓塞,最终导致脑血流动力学发生改变,造成局部脑组织缺 血缺氧,致使神经元丢失而发生痴呆3.1. 1.2糖尿病国外学者己基本证实糖尿病是VD的一个 重要危险因素.Hassing等通过对702例80岁以上老年患者 的研究发现:2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者 的3倍;Gregg也认为从病因学上阐释是由于糖尿病影响了脑 部血流动力,致使血管的反应性和自身调节功能下降,增加 了临床“静息性”脑梗死的危险程度4.1. 1.3血脂、载脂蛋白、维生素5从营养学角度研 究发现,过多的n-6多饱和脂肪酸摄人以及n-3多饱和脂肪 酸、多种
4、维生素(如抗氧化剂、维生素C、胡罗卜素和B组维 生素)相对摄人的不足,都是VD的髙危因素.Ryglewicz等 经过对68例痴呆患者和年龄匹配的正常人对照研究发现,VD患者血浆抗氧化剂维生素E的水平明显低于AD患者和正 常人,可能与抗氧化剂活性降低使自由基形成增加,增强了 对神经元的损伤.载脂蛋白E(ApoE)对胆固醇代谢起重要作 用.ApoE e 4因子对胆同醇和低密度脂蛋白水平有增高作用, 故APOE e 4可通过提高血脂水平促进动脉硬化,从而使VD 的危险性增高.1. 1.4小的脑血管病变皮层下缺血性痴呆(SIVD)由小 血管病变引起.这些小血管病变形成小动脉梗塞和腔隙状 态,或使髓质小
5、动脉严重狭窄和灌注不足而形成白质广泛的 不完全梗塞6.1. 1.5心脏病与炎症心肌梗死、充血性心脏病及房颤均是VD的高危因素心律失常尤其是房颤患者发生卒中和 卒中后痴呆的危险性远髙于正常人.房颤引起的心输出量 减少所致的脑低灌注可能是脑损伤和认知功能损害的机制 之一.Concepcion等7研究发现:中风患者存在高血浆 炎性物质(CRP, ICAM 1, MCP 1)水平和氧自由基标志物 (8 epiPGF2)、低前列环素(PGI2)和前列腺素E2 (PGE2)浓 度,表明炎性反应与中风相关.12干预无关的因素 1.2. 1年龄与性别VD发病随年龄增加而增加.有学者2,8报道,在55岁以上患者
6、中,年龄每增长10岁,痴呆 患者即增加1倍.这主要与脑动脉硬化的发生有关,因为大 多数人在进入60岁以后,均有不同程度的动脉硬化,动脉硬 化又可致血管狭窄,促使脑组织处于低灌注状态.这成为VD 的发病因素之一.由于缺血性脑血管疾病男性患病率多高 于女性,因此VD的发病率也是男性高于女性.1. 2. 2文化素质及心理因素国内外学者9在分析血 管性痴呆的可能心理社会危险因素时指出:低教育者患VD的 可能性是高教育的1.6倍;抑郁症患者患VD的相对危险性 是非抑郁症老年人的1. 91倍;不参加集体活动患者是参加者 的3. 65倍;而不良生活事件、心理不健康、对生活不满意 老人患VD的可能性都有提高.
7、提示文化素质及心理因素对 VD发生有一定的影响.1.2.3遗传因素遗传基因与VD的关系尚不十分清楚. 已知与VD相关的基因有位于19对染色体notch3位点基因、 ApoE e 4基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷(SAS PD)基因等,还 不能十分肯定VD患者发病与纯粹的遗传基因有关.此外也 不能忽视与脑血管病发生有关的一些遗传性疾病,如血管淀 粉样变性、常染色体显性遗传性脑动脉病,伴皮质下梗死及 白质脑病对VD的影响.另外,种族不同其VD发病率也不同, 一般认为,VD更多见于俄罗斯、日本、中国,而欧洲、北美 以AD多见2,10.2病理类型VD起病突然,病情呈阶梯性恶化,早期功能缺陷呈斑 片状分布,
8、有局灶性神经症状和体征.按照国内外文献的分 类标准11,共将VD的病因学分为8种类型:多发性梗 死性痴呆(VID);要害部位梗死引起的痴呆;多发腔隙 性梗死引起的痴呆;Binswanger病;混合性痴呆;出 血性痴呆;家族性脑淀粉样血管病;其他原因如低灌注 性痴呆等.但以下四个方面更具病理特征.2. 1多发性梗死性痴呆(MID)MID是VD的主要类型, 表现为梗死灶的体积大和数目多.病理显现大脑双侧多发 性梗死,临床循证有一次或多次卒中病史,表现为有局灶神 经症状、体征(如偏瘫、失语、偏盲)、假性球麻痹、可能伴 有语言障碍、小步态、强哭强笑、巴彬斯基征阳性、自制力 丧失等.CT检查发现大脑的双
9、侧低密度的阴影,并伴有一定 程度的脑皮质萎缩.2.2单发性梗死性痴呆表现为梗死的部位更关键.有 关研究表明梗死灶在引起痴呆的过程中,部位比大小更重要. 杜贤兰2,12等研究结果显示:脑梗死后能否引起痴呆很 大程度上决定于病变的部位,其中最常见的部位为脑动脉主 干闭塞,一次发病即可导致痴呆;其次发生在脑部的海马、 丘脑、角回、尾壳核、苍白球及左半球等位置,这是与人的 学习、语言、认知等功能有密切关系的区域,一次梗死,即 使小面积也可引起痴呆.2. 3小血管疾病引起的痴呆主要病变于脑小血管,引 起腔隙性脑梗死和缺血性白质损害.病变主要位于皮质下 部位,所以皮质下症状群是主要临床表现.皮质下缺血性血
10、 管性痴呆常重叠Binswange病和腔隙状态,腔隙病灶分布于 纹状体、苍白球或丘脑或半球白质,发病常较隐袭,认知功 能障碍与脑影像学改变.2. 4缺血和缺氧性低灌注引起的痴呆动脉硬化和高血 压等引起血管损害或颈动脉狭窄/闭塞,使大脑参与认知功 能的重要部位长期处于缺血性低灌注状态,神经元发生迟发 性坏死、凋亡和缺失,基底神经节、白质、重要脑区产生明 显损害,逐渐出现认知功能障碍13.VD实际是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征临床 以多灶脑梗死性痴呆(MID)较多见.脑动脉硬化、狭窄、闭 寒导致脑组织灌流量降低,脑组织结构受损,兴奋性下降, 导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降是缺血性痴呆发生
11、 的病理生理学基础.3发病机制既往的研究已明确了 VD发病的部分理论根据,但尚 无一种理论能圆满地解释其真正的发病机制.随着现代影 像学技术、基因技术及组织病理学的发展,从神经生化、分 子免疫、遗传基因等角度使人们对VD可能的发病机制有了 更加深入地认识.3. 1神经生化机制3. 1. 1胆碱能传导通路受损实验性研究发现,在VD大 鼠中可发现脑组织乙酰胆碱合成酶(ACHE)活性明显升高 14.胆碱乙酰转移酶(CHAT)免疫组化表明,海马CA1区 CHAT免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少,与大鼠的学 习记忆障碍程度呈正相关.大鼠缺血再灌后乙酰胆碱(Ach) 浓度下降,含量降低,同时给予拟胆碱
12、能药物能改善学习记 忆功能.许多研究证明,记忆突触即为胆碱能突触,胆碱 能神经通路本身即参与构成记忆痕迹.隔阂-海马的传导通 路与空间识别、工作记忆有关,大细胞基底核-大脑皮质的传 导通路与学习过程的调制、参照记忆有关.这些部位的损伤 可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩,胆碱能传导通 路受损,从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍15-16. 因此,血管性痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能系统有着 必然的联系.3. 1. 2神经元间接触点 突触的改变近年来,神经元 间的接触点及突触的改变在血管性痴呆发病中的作用愈来 愈受到重视,认为突触损伤是AD等神经功能障碍退化性疾病 的早期的、共同的病理改变
13、,与认知损害的联系最密切17. 突触是神经元之间的结构和功能的接触点,突触的可塑性是 学习记忆的神经生物学基础,突触形态结构的可塑性和传递 效能的可塑性的物质基础都涉及神经元和突触部位的某些 蛋白质、受体、神经递质、离子及信使分子的物理化学变化. 目前研究较多的突触蛋白是突触膨体素、突触素、突触后致 密结构组分(PSD 95)等.目前研知18,突触损伤在血管 性痴呆发病的早期即存在,且与其认知功能障碍密切相关. 对血管性痴呆发病中突触可塑性的研究有利于进一步阐明 其发病机制,从而更有效地对其进行防治.3. 1.3脑血管周围失神经支配胆碱能神经末梢的丢失 微血管中胆碱能神经分布的减少源自前脑底部
14、的含一氧化 氮合酶的神经元投射改变,基底核神经元中淀粉样前体蛋白 (APP)mRNA的过度表达,大脑血流的减少增加淀粉样蛋白(AP) 的沉积,B AP的生理水平可能导致脑血管的收缩15,18,3.2细胞和分子机制3. 2. 1海马Ca2 +、钙调素(CaM)、CaM依赖性蛋白激 酶II (CaMPKII)海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位, 该神经细胞内Ca2+, CaM和CaMPKII与学习、记忆的关系, 已有较确切报道,钙离子浓度(Ca2+i为胞质第二信使,与 钙调蛋白CaM结合成Ca2+, CaM合物后进一步激活CaMPKII, CaMPKII亚静息状态时存在自身抑制区封闭催化部位而
15、处于 非活化状态,激活后CaMPK II迅速发生自身磷酸化,转变为 非Ca2+依赖状态,此自身磷酸化可使CaMPKII保持先前激活 Ca2+信号的信息,即使胞内Ca2+水平恢复到基础状态,Ca2+ 仍维持催化活性,故CaM和CaMPKII的作用被认为是记忆形成 和存储的分子机制之一 19.3. 2.2内皮素1(ET 1),降钙素CGRP神经肽是具有 生物活性的多肽,主要起神经调解作用,并在脑内发挥多种 生理和药理作用.ET是由脑内胶质、血管内皮细胞分泌目前 认为是最强的缩血管肽,ET在缺血性脑血管疾病发病过程中 的作用主要为:作用于脑血管的缩血管作用和神经细胞的 毒性作用,即ET通过血管进一步
16、收缩痉挛,加重脑缺血, 还可能对脑神经元或神经胶质细胞造成直接损害19-20.3. 3炎性机制炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中 的地位日益受到重视.越来越多资料表明,炎症反应在急 性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用,以炎性细胞因 子和白细胞介素1B(IL IB)在缺血和再灌注引起炎症 反应中的局部表达为特征21.脑缺血和再灌注时,内皮 细胞、神经元等在局部被激活,通过释放两种关键的炎性因 子TNF a和IL 1B触发炎症反应,引起其它细胞因子与 炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区,导致血 管再闭塞,引发无再流”现象.白细胞还可以产生蛋白 水解酶和其他效应分子,引起神经元的直接损伤.关于炎 性因子在神经损伤中的作用主要依据有:局灶性脑缺血和再 灌注损伤时IL lBmRNA表达及TNF a水平增高;给予 TNF a和IL 1B