重组人p53腺病毒研究进展2006.8.2912/2005 重组人p53腺病毒注射液（今又生/Gendicine）获得国家重点新产品证书11/2004 “病毒载体和人肿瘤抑制基因的重组体及其应用”获得了中国发明专利04/2004 今又生正式上市销售03/2004 “重组人p53腺病毒注射液”生产车间获中国食品药品监督管理局（SFDA）颁发的 药品GMP证书01/2004 “重组人p53腺病毒注射液”获得SFDA批准颁发的准字号生产批文10/2003 “重组人p53腺病毒注射液”获得SFDA批准颁发的生物制品一类新药证书09/2003 完成“重组人p53腺病毒注射液”的临床试验、答辩和评估11/2002 获得广东省药品监督管理局颁发的药品生产许可证07/2002 “一种生产重组腺病毒的方法”获中国发明专利10/2000 “重组人p53腺病毒注射液”进入II期临床试验12/1998 SFDA批准“重组人p53腺病毒注射液”进入I期临床试验重组人重组人p53p53腺病毒注射液的历史腺病毒注射液的历史体内分布体内分布局部注射局部注射 p53蛋白主要在局部分布，其他组织器官的分布几乎不能检出，未检出从尿、粪、胆汁中排泄静脉滴注静脉滴注 广泛的组织分布，肝脏最多，其次是肺脏Sibiono：data on file表达率 3h 12h 72h 120h 2w 3w 局部用药后1h，重组腺病毒进入细胞 3h后，p53基因开始表达成P53蛋白 12h后，表达率为47% 第3d，表达率达到峰值 第5d，表达率只有30% 3w后，进入细胞的重组腺病毒DNA被降解p53p53表达时相表达时相Sibiono：data on file结构结构携人p53肿瘤抑制基因的基因工程改构腺病毒p53:17p13.1作用机理作用机理 腺病毒进入细胞腺病毒进入细胞p53p53作用机理作用机理2、细胞周期阻滞1、细胞凋亡3、抑制血管生成逆转放化疗抗性逆转放化疗抗性 抑制肿瘤浸润转移抑制肿瘤浸润转移 旁杀伤效应旁杀伤效应毒理研究毒理研究 动物毒理研究 急性毒理 未见异常，无动物死亡。
长期毒理 当剂量为患者临床拟用剂量的75倍时（按体重折算） ，连续给 药16天，16.6动物肾组织出现轻微病理损伤 致瘤性、致畸性 无致瘤、致畸性；无诱发小鼠骨髓微核的作用 遗传毒性 腺病毒DNA不整合到细胞基因组中，无遗传毒性 过敏反应 未见异常 临床副作用很小 主要不良反应是自限性发热，必要时对症治疗生物学通报 38:16-17, 2003；Urology 56:155-159,2000；Human Gene Therapy 16:1016-1027, 2005 疗程与剂量：常规 1支/次/周，4周为一个疗程，可连续使用 取药：用前从-20取出，自然融化，适量生理盐水稀释使用 直视、影像引导下瘤内多点注射 瘤直径4cm者： 稀释至4ml，1-2支/次/周 4cm者： 稀释至2ml，1支/次/周用法、用量用法、用量贮藏与运输贮藏与运输 贮藏：-20保存 运输：长途运输（2小时以上），应采用干冰保存的方法； 市内短途运输（2小时以内），可采用冰桶加冰袋的 方式； 到达目的地后，置于-20冰箱保存 注意事项：若因故未能及时使用，应尽快置于4保存， 并尽快使用 防止反复冻融临床试验临床试验期临床试验治疗晚期喉癌期临床试验治疗晚期喉癌及追踪观察及追踪观察患者：12例晚期喉癌，平均病程41个月（7例初治，5例复发）， 病理示分化程度不等方法：分3组瘤内注射（1010，1011，1012VP），1支/次/隔日10，手 术切除结果：仅1名自限性发热者；与手术联合使用时， 不影响术后伤口愈合中华医学杂志 2003, 83(23): 2029-32；2005 ISCGT Conference, C31 11/12例病人存活 随访4.06.4年，平均生存时间5.9年 5年生存率为 91.7% 1/12病人入组时年龄79岁 （本组年龄最大患者）， 中低分化鳞癌，T2N0M0， 2003年（83岁）死于肝转移癌期临床试验治疗晚期喉癌期临床试验治疗晚期喉癌及追踪观察及追踪观察/ /期临床试验治疗期临床试验治疗头颈部肿瘤头颈部肿瘤入组患者：135例晚期HNSCC患者，77%为-期，多为放/ 化疗失败或不能耐受以及无法手术的病人治疗方法：随机分为2组(GTRT、RT)，组间资料无显著差异 RT组：常规或三维适形照射，70Gy/35f/78w GTRT组：放疗前3天瘤内注射重组人p53腺病毒注射液 1支/次/周8，放疗同 RT 组中华医学杂志 2003, 83: 2023-2028中华医学杂志 2003, 83: 2023-20288 12（治疗完成后随访）p0.01/ /期临床试验治疗期临床试验治疗头颈部肿瘤头颈部肿瘤中华医学杂志 2003, 83: 2023-2028p0.01（治疗完成后随访）4812/ /期临床试验治疗期临床试验治疗头颈部肿瘤头颈部肿瘤2005 ISCGT Conference C7/ /期临床试验治疗期临床试验治疗头颈部肿瘤远期疗效头颈部肿瘤远期疗效中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8病例：左睑板腺癌，术后3年局部 复发，放疗后局部复发方案：瘤内注射重组人p53腺病毒 注射液1支/次/周6，70Gy 放疗疗后：35.4cm2，缩小59疗前： 87.4cm2病例：左鼻腔鳞癌IV期 ，侵犯上颌窦方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周8，联 合70Gy放疗疗前肿瘤37.6cm2疗后2个月，肿瘤完全消失治疗后 重组人p53腺病毒注射液瘤内注 射（1支/次/周6），放疗40Gy， 肿瘤几乎完全消失鼻咽癌（T2N2M0, III期）治疗前 肿瘤面积23.5cm2，充满鼻咽腔和 后鼻腔后缘中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8病例：鼻咽癌， 左颈淋巴结转移治疗方案： 前LN 40Gy放疗 后LN 注射重组人p53腺病 毒注射液1支/次/周 4, 40Gy放疗疗 前前、后LN：5.7cm2疗 后前LN：2.9cm2，缩小40%后LN：1 cm2，缩小72； 空洞坏死，无癌细胞中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8其他肿瘤的治疗其他肿瘤的治疗 头颈部肿瘤 癌性胸腹腔积液 肝癌 肺癌 宫颈癌 胆管癌 脂肪肉瘤华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8，中华综合临床医学杂志 2005,7(2):22-4， Gut 2005;000:12；2005 ISCGT Conference, C28肿瘤类型肿瘤类型华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8头颈部肿瘤头颈部肿瘤动脉介入联合化疗分组情况：患者随机分为 3 组组 别治疗方案肿瘤类型1 组重组人p53腺病毒注射液联合化疗鳞癌5/腺癌22 组重组人p53腺病毒注射液鳞癌63 组化疗鳞癌8/腺癌2化疗方案：1、3组患者均接受2疗程（间隔7天）化疗华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8头颈部肿瘤头颈部肿瘤动脉介入联合化疗鳞癌 Oxaliplatin (200mg, d1) 博来霉素 (8mg, d2 、d6、d8) 甲氨喋呤 (30mg, 1st and 8th days) 腺癌 Oxaliplatin (200mg, d1) 5-Fu (500mg, d1、d3) 环鳞酰胺 (400mg, d2、d8) 剂量方法 10 ml 生理盐水稀释，20-30 分钟内动脉介入药盒给药 5天/周期 1、2组均完成 610次治疗 2-4支/次基因治疗方案：华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8动脉介入联合化疗头颈部肿瘤头颈部肿瘤华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C828.57% 42.86% 10% 30% 16.67% 28.57% 重组人p53腺病毒注射液联合化疗疗效比较唇癌, 70y, T4N0M0 (Group I) CR疗前疗后1个月华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8癌性腹水癌性腹水患者：晚期癌症伴腹水患者19例方法：腹腔穿刺灌注重组人p53腺病毒注射液，1-2支/次/周，4次/疗程，灌注液量视腹水量定结果：可评价13例（胃癌 8 例、结肠癌 4 例、胆囊癌 1 例），疗程结束后评价中华综合临床医学杂志 2005,7(2):22-4联合化疗病例：胃癌伴卵巢转移、大量腹水。
方案：腹腔穿刺灌注重组人p53腺病毒注射液，1-2支/次/周，4次/疗程疗前1疗程后中华综合临床医学杂志 2005,7(2):22-4北京大学肿瘤医院病例：胃体癌，腹腔广泛转移伴大量腹水放/化疗失败，无法手术方案：腹腔灌注重组人p53腺病毒注射液2支/2次/周12、DDP和5-FU，后4周加8次 全腹热疗，手术结果：腹水消失（第3周），胃窦、腹膜和网膜变薄；盆腔结节明显变小（第8周 术中探查全腹和盆腔未扪及肿瘤术后病检胃肿瘤内未见癌细胞胃窦增厚强化，与周围粘连，腹膜增厚，大量腹水腹腔灌注重组人p53腺病毒注射液、DDP、5-FU，8 周腹腔灌注重组人p53腺病毒注射液、DDP、5-FU，12周；全腹热疗 4 周联合化疗、热疗、手术疗前术后左图：低分化腺癌右图：VEGF+左图：稀少变性癌细胞右图：VEGF-残胃腹腔盆腔疗后半年随访无复发患者： 150名病理确诊为HCC者方法：治疗组 68例，瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1- 4支/次/周8 ；TACE，1 次/月 2 对照组 82例，单独使用TACE治疗，1 次/月 2结果：除生存率外，均为疗后1个月评价Gut 2005;000:12；2005 ISCGT Conference, C28晚期肝细胞肝癌（晚期肝细胞肝癌（HCCHCC）联合TACE治疗近期疗效远期疗效联合TACE治疗晚期肝细胞肝癌（晚期肝细胞肝癌（HCCHCC）p0.05晚期肺癌晚期肺癌患者：原发性肺癌12例（非小细胞癌11例、小细胞癌1例； IIIb期5例， IV期7）、 转移癌3例（鼻咽癌、直肠癌、肝癌各1例），均为经综合治疗未能控制病情者方法：CT下肿瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周， 4次/疗程。
按肿瘤大小 用2-6ml生理盐水稀释，完成1疗程12例，2疗程1例，2例联合紫杉醇或健择加 顺铂结果：疗程结束2个月后评价疗 效临床获益率 病理检查副 反 应PRSD33.3%(5/15)46.7%(7/15)坏死、纤维化无明显改变54.5%(6/11)45.5%(5/11)发 热73.3%(11/15)45.3%(29/64例次)第2,3次注射后多见，持续3-8h联合化疗病例： 右上纵隔型肺癌方案： CT下瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，1支/次/周8；适 形放疗 70Gy北京市肿瘤医院 疗前 76.5cm2 疗后 26.1cm2，缩小66右上纵隔型肺癌右上纵隔型肺癌联合放疗北京市肿瘤医院9.48.0=74cm27.05.8=41 cm2,缩小45疗前一疗程后病例： IIIB期宫颈癌方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周 8放疗46Gy 疗程结束后手术切除晚期宫颈癌晚期宫颈癌联合放疗病例： 胆管癌术后局部复发方案： 瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，1支/次/周8；适形放疗60Gy疗前 6.03.7=22.2cm2 疗后 缩小88%北京市肿瘤医院胆管癌胆管癌联合放疗病例：左下腹壁脂肪肉瘤4次术后复发方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周12； 热疗40MHz 4243 C，1次/周22，重组人p53腺病毒注射液 注射后 3天进行；放疗60Gy，治疗结束后3周手术切除肿块 疗前 132.9cm2 疗后大小无改变，但50以上LDA，治疗后 3 周， 8kg 肿块切除北京市肿瘤医院脂肪肉瘤脂肪肉瘤联合放疗、热疗、手术提高生活质量提高生活质量拮抗放拮抗放/ /化疗副作用化疗副作用, ,提。