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1、药品GMP附录-确认与验证,食品药品审核查验中心 2015年8月,1,起草背景,是药品生产质量管理规范（2010年修订）的计划组成部分。 国际上，多个国家和组织已将其作为单独附件发布。同时还有多个指南发布。 确认与验证的概念内涵不断延伸。,2,附录的特点,根据国际验证指南文件的趋势，将适用的理念与条款都引入到本附录中。 单独一章-运输确认。 提出确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 提出了持续工艺确认的概念。 内容详细，指导性强。,3,附录概要,第一章 范 围 第二章 原 则 第三章 验证计划 第四章 文 件 第五章 确 认,4,第六章 工艺验证 第七章 运输确认 第八章 清洁验证 第九
2、章 再确认和再验证 第十章 术语,主要内容,明确了附录适用的范围，适用于新修订药品GMP中涉及的所有确认与验证活动。 明确了确认与验证的原则，并引入了产品生命周期的新理念，要求确认与验证要贯穿于整个产品生命周期。,5,主要内容,明确了验证总计划的内容。 明确了确认与验证相关文件的管理要求，并且明确了在确认和验证过程中出现偏差或验证结果不符合预定的可接受标准情况时的处置要求。,6,主要内容,具体规定了各种确认的详细要求。对设计确认、安装确认、运行确认、性能确认细化了具体操作要求，使其具有可操作性。 明确了工艺验证的具体要求，分为一般要求、持续工艺确认、同步验证三节,7,主要内容,明确了运输确认的
3、要求。 明确了清洁验证的具体要求，细化了新修订药品GMP第一百四十三条的规定。 明确了再确认与再验证的要求,8,值得关注的几个问题,所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。 验证总计划应当至少包含以下信息： （一）确认与验证的基本原则； （二）确认与验证活动的组织机构及职责； （三）待确认或验证项目的概述； （四）确认或验证方案、报告的基本要求； （五）总体计划和日程安排； （六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理； （七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证； （八）所引用的文件、文献。 对于大型和复杂的项目，可制订单独的
4、项目验证总计划。,9,值得关注的几个问题,供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。 企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施； 变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。,10,值得关注的几个问题,当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。 上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，
5、经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。,11,值得关注的几个问题,当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。,12,值得关注的几个问题,企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求。 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。,13,值得关注的几个问题,企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括
6、以下方面： （一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。 （二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。 最差条件：在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。,14,值得关注的几个问题,工艺验证的目的：确保工艺始终处于验证状态。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生
7、产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。,15,值得关注的几个问题,采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。 企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。,16,值得关注的几个问题,在产
8、品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。,17,值得关注的几个问题,在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。,18,值得关注
9、的几个问题,运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。,19,值得关注的几个问题,为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。 应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。,20,值得关注的几个问题,活
10、性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。 应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。,21,值得关注的几个问题,当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。 如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择
11、有代表性的设备进行清洁验证。,22,值得关注的几个问题,对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。,23,值得关注的几个问题,对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。,24,易
12、出现的问题,为了验证而验证： 验证方案不能根据风险评估而设计； 不能对验证获得的数据进行科学分析； 验证结果评价不够。,25,检查案例,无验证总计划和部门验证计划，未进行逐级复核审批，验证工作部分缺失，如：检验方法确认；关键生产设备验证和确认；检测仪器设备的确认等。,26,检查案例,大容量注射剂（多层共挤膜输液袋）生产车间使用的两台水浴式灭菌柜验证过程中，未根据风险评估结果在补气口和几何中心位置放置监测探头；未将500ml和100ml品种的装载方式进行灭菌效果验证；小容量注射剂（含激素类）车间手动门安瓿灭菌器在116 40分钟条件下的灭菌效果验证数据未及时归档。,27,检查案例,粉针车间（青霉
13、素类）空调净化系统验证方案及报告中，其对压差、温湿度等确认只进行了1次，不能有效证明空调系统运行稳定性；青霉素直排空调箱未做高效过滤器的检漏； 大容量注射剂车间使用的巴立昆水浴式灭菌柜未进行装载量为100ml、250ml的规格的热穿透验证（已做50ml和500ml）。,28,检查案例,葡萄糖注射液（250ml：12.5g）灭菌工艺验证设计装载量为26000瓶，但110425D6批葡萄糖注射液因生产过程中发生偏差，产量为12967瓶，未对该批产品的灭菌过程是否存在风险进行评估；,29,检查案例,灭菌柜确认的报告中缺灭菌程序的温度-时间曲线原始记录； 309车间新增的PSMVP-SC-20大输液水
14、浴灭菌器再验证时冷点位置发生了变化，未进行调查分析； 未对设备生产结束至清洁前允许的最长时间间隔进行确认。,30,检查案例,部分验证内容不完整。如注射用水系统验证报告中仅对总回水点进行了TOC的检测，无其它取水点TOC检测数据。工艺验证报告中未对配制到灌装、灌装到进箱及出箱后到轧盖的存放时限等进行验证、未对原辅料的微生物限度等进行监测，未对灭菌后胶塞存放时限、容器具存放时限等进行验证。培养基模拟灌装试验未包括对灌装区允许进入的最多人数（5人）、最长灌装时间（3小时）等情况进行模拟， 3月7日动态生产时灌装区主要操作人员中有2人无参与培养基模拟灌装试验灌装岗位的操作记录。培养基模拟灌装记录中三批
15、培养的时间未达到方案中要求的20-257天。如培养基模拟灌装批号（111101）培养时间与方案中规定的时间相差5小时；对培养室的温度未按照要求每日记录，仅有第一批次五天的记录。未对热分布试验的超标数据进行分析。,31,检查案例,企业XXX的工艺验证方案中个别工序接近工艺参数的优化实验，颗粒干燥和混粉工艺参数未能根据验证结果进一步细化。,32,检查案例,小容量注射剂车间两条生产线：A线（1ml）和B线（5ml、10ml），车间改造后只进行了A线1ml品种的工艺验证；B线进行了设备确认，目前正在进行产品工艺验证。 经对补充递交的B线相关确认及验证材料审核发现：灌装机性能确认报告中，装量确认（2ml
16、，5ml，10ml，20ml）大量验证数据来源于同一天，验证方式为人工量筒量取。,33,检查案例,粉针分装的培养基模拟灌装试验未包含两个无菌原料药的混合过程。 无菌原料药的培养基模拟灌装试验采用对细菌有抑制作用的有机溶媒进行，未使用惰性的模拟产品。,34,检查案例,xxx工艺验证未对每一批的收率及物料平衡的数据进行分析、评估，作为制定工艺规程的依据。 工艺验证报告中缺少干燥工艺所要求的温度、中间产品和成品检验结果的记录；工艺验证档案中缺少取样量、检验结果具体数据等内容。 XX型二维混合机的验证报告中数据归档不全。主要是对混合物料的总量和对10个点的取样量未做记录,35,检查案例,2005年进行清洁验证未考虑包括最长时间在内的最差条件，未制定微生物和内毒素残留的标准，清洗后的接受标准未能完全依据产品的毒理学资料建立，取样点未包括管道接口处等难以清洗的地点。,36,检查案例,增大批量后的工艺验证仅通过多点取样考察干燥后的水分和pH，未对其他影响因素进行全面评估。,37,检查案例,企业HPLC由供应商和企业共同完成了IQOQ。HPLC采用Waters的Empower系统，该系统中的audit
