受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶Session 5-4: Receptor Tyrosine Kinases李艳秋李艳秋 PepconPepcon2010/06/102010/06/10主要内容主要内容一、概述一、概述二、分类二、分类三、功能三、功能四、研究进展四、研究进展五、临床应用五、临床应用1.1激酶 n n激酶是一类从高能供体分子（如激酶是一类从高能供体分子（如ATPATP）转移磷酸）转移磷酸基团到特定靶分子（受体）的酶基团到特定靶分子（受体）的酶 1.2蛋白激酶n n蛋白激酶蛋白激酶，一类能使蛋白质磷酸化的酶一类能使蛋白质磷酸化的酶n n蛋白激酶能够把腺苷三磷酸（蛋白激酶能够把腺苷三磷酸（ATPATP）上的）上的-磷酸转磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上在大多数情况移到蛋白质分子的氨基酸残基上在大多数情况下，这一磷酸化反应是发生在蛋白质的丝氨酸残下，这一磷酸化反应是发生在蛋白质的丝氨酸残基上n n蛋白质的磷酸化决定蛋白质的构造和活性，影响蛋白质的磷酸化决定蛋白质的构造和活性，影响细胞内讯息传递过程，以对外界刺激作出适当反细胞内讯息传递过程，以对外界刺激作出适当反应 1.3酪氨酸蛋白激酶(PTK)n nPTKPTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和分化有关的信号途径。
与细胞的生长增殖和分化有关的信号途径 n n8080年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质其磷酸化磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质其磷酸化反应专一地发生在特定的酪氨酸的羟基上某些反应专一地发生在特定的酪氨酸的羟基上某些肿瘤病毒的变态蛋白以及一些生长因子的受体具肿瘤病毒的变态蛋白以及一些生长因子的受体具有酪氨酸蛋白激酶活性有酪氨酸蛋白激酶活性 1.4受体酪氨酸激酶(RTKs)n nRTKsRTKs是最大的一类酶联受体，是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是它既是受体，又是酶，酶， 能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化所有的磷酸化所有的RTKsRTKs都是由三个部分组成的：含都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水水 螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTKRTK）活性的）活性的细胞内结构域细胞内结构域 n n受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。
磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物（signaling complex）n n刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白（signaling protein）的结合位点，可能有1020种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）2受体酪氨酸激酶的分类n n表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）受体；）受体； n n血小板生长因子（血小板生长因子（ PDGFPDGF）受体和巨噬细胞集落）受体和巨噬细胞集落刺激生长因子（刺激生长因子（M-CSFM-CSF）；）； n n胰岛素和胰岛素样生长因子胰岛素和胰岛素样生长因子-1-1（IGF-1IGF-1）受体；）受体； n n神经生长因子（神经生长因子（NGFNGF）受体；）受体； n n成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）受体；）受体； n n血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGFVEGF）受体和肝细胞生长因）受体和肝细胞生长因子（子（HGFHGF）受体等。
受体等 3RTKs的功能n nRTKsRTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号分子与受体的细胞外结构域结没有活性；当信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部接触，激活它们的蛋受体的细胞内结构域的尾部接触，激活它们的蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化磷白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物号复合物n n磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有位点，可能有10102020种不同的细胞内信号蛋白被种不同的细胞内信号蛋白被激活信号复合物通过几种不同的信号转导途径，激活信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答 4.1表皮生长因子受体研究进展n n表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)信号转导途径在肿瘤细信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。
近年来靶向面起重要作用近年来靶向EGFREGFR药物已成为肿瘤药物已成为肿瘤治疗的新热点治疗的新热点 n n靶向靶向EGFREGFR药物主要有两类药物主要有两类: :一类是作用于受体胞一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)，主要包括，主要包括吉非替尼、吉非替尼、erlotiniberlotinib、EKB-569EKB-569、PKI-166PKI-166、GW-GW-20162016及及CI-1033CI-1033；另一类是作用于受体胞外区的单；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体，包括西妥昔单抗、克隆抗体，包括西妥昔单抗、ABX-EGFABX-EGF及及EMDEMD7200072000等 4.2血小板生长因子受体研究进展n n目前，目前，PDGFRPDGFR表达与肿瘤生物学行为之间的关系表达与肿瘤生物学行为之间的关系未十分明确，未十分明确，PDGFPDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管形成因子细胞，诱使它们合成血管形成因子n n另外，另外，PDGFPDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞参与血管形成或是构成微血管用，这些内皮细胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。
的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用4.3胰岛素和胰岛素样生长因子受体研究进展n n胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程，胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程，寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因研究提供了理论依据研究提供了理论依据n n它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合征等生长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质征等生长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质疏松和肾脏疾疏松和肾脏疾 方面有很大的应用方面有很大的应用 4.4神经生长因子受体的研究进展n n神经生长因子是一种经典的神经营养因子神经生长因子是一种经典的神经营养因子NGFNGF在周围神经系统参与交感神经元、神经嵴起源的在周围神经系统参与交感神经元、神经嵴起源的感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等方感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等方面有一定的作用面有一定的作用n n目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下三个：苏肽生、金路捷和恩经复三个：苏肽生、金路捷和恩经复 4.5成纤维细胞生长因子受体的研究进展n n成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)(FGFRs)是一类穿膜的酪是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，它们介导氨酸激酶受体，它们介导FGFsFGFs信号传递入细胞质信号传递入细胞质中。
中n n目前已经确定了由目前已经确定了由4 4种独立基因编码的种独立基因编码的FGFRsFGFRs即即FGFR1FGFR1、FGFR2FGFR2、FGFR3FGFR3、FGFR4FGFR4FGFs/FGFRsFGFs/FGFRs在不同组织中，通过复杂的信号传递路径对细胞在不同组织中，通过复杂的信号传递路径对细胞的增值、分化和移行进行调节由于它们具有广的增值、分化和移行进行调节由于它们具有广泛的生物学功能，因此在临床应用上具有很大的泛的生物学功能，因此在临床应用上具有很大的潜力4.6血管内皮细胞生长因子受体研究进展n n血管内皮细胞上的血管内皮细胞上的3 3种受体，即种受体，即Flt-1Flt-1，Flk-1.KDRFlk-1.KDR和和Flt-4Flt-4，主要分布于血管内皮细胞表面，由含，主要分布于血管内皮细胞表面，由含7 7个个免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激酶区组成，均是跨膜受体，属于酶区组成，均是跨膜受体，属于RTKRTK型n n血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管形成血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管形成中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点，一批新中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点，一批新生血管抑制物正处于临床和临床前试验的研究阶生血管抑制物正处于临床和临床前试验的研究阶段。
段5临床应用n n目前有关受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃目前有关受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃, ,出现了一些新药，有的已取得了重大突破性进展，出现了一些新药，有的已取得了重大突破性进展，为肿瘤治疗开启了希望之门为肿瘤治疗开启了希望之门n n目前已上市用于临床的有索拉非尼目前已上市用于临床的有索拉非尼(sorafenib)(sorafenib)、尼、尼罗替尼罗替尼(nilotinib)(nilotinib)、舒尼替尼、舒尼替尼(sunitinib)(sunitinib)、凡德、凡德他尼他尼(vandetanib)(vandetanib)、达沙替尼、达沙替尼(dasatinib)(dasatinib)、拉帕替、拉帕替尼尼(lapa(lapatinib),tinib),正处于临床研究中的有瓦他拉尼正处于临床研究中的有瓦他拉尼( (vatavatalanib)lanib)、坦度替尼、坦度替尼(tandutinib)(tandutinib)、阿西替尼、阿西替尼( (axitinib)axitinib)和和pazopanibpazopanib上述化合物的结构式见图上述化合物的结构式见图1 1。
5.1索拉非尼(sorafenib,Nexavar) 索拉非尼是首个口服激酶抑制剂，是一种多靶点抗索拉非尼是首个口服激酶抑制剂，是一种多靶点抗肿瘤药，主要用于肾细胞癌的治疗由肿瘤药，主要用于肾细胞癌的治疗由BayerBayer和和OnyxOnyx公司开发，公司开发，20052005年年1212月获美国月获美国FDAFDA批准上市批准上市索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤。