自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病 Autoimmune thyroid diseases（（AITD ）） 7/22/20241 分类分类1、Graves 病 （ GD、 Basedow disease）2、Graves’ 眼病 （GO，Graves orbitopathy）3、慢性淋巴细胞性甲状腺炎 桥本甲状腺炎（HT，Hashimoto thyroiditis） 萎缩性甲状腺炎（AT，atrophic thyroiditis）4、产后甲状腺炎 （PPT，postpartum thyroiditis）7/22/20242 特点特点1、为器官特异性自身免疫病，可与胰岛素依赖性糖尿病、特发性Addison病等并发，也可与SLE、重症肌无力等非器官特异性自身免疫病伴发；2、自身免疫性甲状腺疾病之间可有相似的遗传和免疫学基础；3、一些AITD可同时出现或相互转化；4、虽可同时发生，但不同病种不完全相同7/22/20243 病因及发病机制病因及发病机制 1、遗传因素、遗传因素 甲状腺疾病分子遗传学的研究仍处于探索阶段，主要是通过对多发家系的全基因组扫描来发现易感基因位点。
7/22/20244 与甲状腺疾病可能有关的基因有：与甲状腺疾病可能有关的基因有：•AITD：HLA、 T淋巴细胞相关蛋白-4 ( CTLA-4, CD152)、AITD-1、GD-1、GD-2、GD-3、HT-1•单纯甲状腺肿：甲状腺免疫球蛋白（ TG)、 TSH受体( TSH-R)、碘/钠同向转运体(NIS)、MNG-1基因•甲状腺癌：与细胞凋亡有关的p53基因突变;Ret基因常与放射性物质引发的甲状腺癌相关，其点突变与多发性内分泌腺瘤II型（ MEN-2）和甲状腺髓样癌（ MTC）的发生有关，重组则多见于乳头状甲状腺癌（ PTC）•先天性甲减：甲状腺转录因子（TTF-1）基因及NIS基因突变7/22/20245 弥漫性甲状腺肿伴甲亢弥漫性甲状腺肿伴甲亢 (Graves / Basedow / Parry disease，，GD)有显著的遗传倾向有显著的遗传倾向：发生于一定的HLA类型，如白种人HLA-DRW3、B8阳性；黑种人与HLA-B17相关；日本人HLA-BW35、CW3、DRW2、DRW3有关；中国人HLA-B46有关非HLA基因（如性别、T细胞多形核抗原受体）7/22/20246 桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎（有甲状腺肿的自身免疫性甲（有甲状腺肿的自身免疫性甲状腺炎）状腺炎）Hashimoto thyroiditis•由遗传素质与非遗传因子相互作用产生的，甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。
欧洲及北美患者HLA-B8、DR3、DR5多见；日本人HLA-B35、DPW2频数增多；中国人HLA-DR9、BW64抗原频率增高，协和医院30例研究示HLA-DQA1*0301为易感基因，DQB1*0602可能是抗性基因7/22/20247 特发（原发）性甲状腺功能减退特发（原发）性甲状腺功能减退（萎缩性自（萎缩性自身免疫性甲状腺炎）身免疫性甲状腺炎） primary hypothyroidism •血中TSBAb阳性率高韩国人HLA-DR8、DQB*1302可能与产生TSBAb易感基因有关日本人TSBAb阳性者DPW2频数减低白种人HLAB8、DR37/22/20248 2、自身免疫、自身免疫（1）细胞免疫FGD患者外周血中淋巴细胞绝对值及百分比增高，F有淋巴结、胸腺和脾脏淋巴组织增生；F甲状腺内T淋巴细胞的数量和功能异常： T细胞亚群紊乱，Ts细胞（T suppress cell） 功能缺陷，数量和/或功能不足，使机体不能有效的控制针对自身组织的免疫反应，造成甲状腺内淋巴细胞浸润，刺激B淋巴细胞产生抗体，导致自身免疫性疾病的发生7/22/20249 CD4+Th根据分泌的细胞因子不同分为：v Th1细胞：分泌 INF-γ、IL-2，介导细胞 免疫vTh2细胞：分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10， 辅助抗体合成7/22/202410 （2）体液免疫ØTSHTSH受体抗体受体抗体受体抗体受体抗体（ TRAbTRAb /TSH Receptor Antibody ） 或称TSH结合抑制免疫球蛋白（TSH binding inhibitory immunoglubulin / TBII）， 甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体（ TSAbTSAb，，，，thyroid stimulating antibody） TSHTSH受体阻断抗体受体阻断抗体受体阻断抗体受体阻断抗体（TRBAb，TSHR-blocking antibody） or or：：：： 甲状腺刺激阻滞抗体甲状腺刺激阻滞抗体甲状腺刺激阻滞抗体甲状腺刺激阻滞抗体（ TSBAbTSBAb，，，，thyroid stimulating blocking antibodys ） 甲状腺生长免疫球蛋白（甲状腺生长免疫球蛋白（TGI，thyroid growth immuno- glubuling）7/22/202411 Ø甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：§甲状腺过氧化物酶抗体 （thyro peroxidase antibodies ，TPOAb ）§甲状腺球蛋白抗体 （ thyroglobulin antibodies ，TgAb ） §钠碘转运蛋白抗体 （sodium iodide symporter antibodies，NIS）7/22/202412 甲状腺自身抗体的研究提示：甲状腺自身抗体的研究提示：•TSH受体的刺激性抗体可引起GD，•阻断性抗体则是部分甲减的病因，并与GD眼征发病有关；•TPO抗体是甲状腺组织的细胞毒，几乎存在于所有AITD患者中，反映了甲状腺内淋巴细胞浸润，可能在甲状腺损伤中起作用，并是产后甲状腺损伤的重要指标；•TG和NIS抗体的作用不详，AITD患者中的NIS抗体阳性率未见增高。
7/22/202413 3、、 环境因素环境因素 感染、应激和性激素等的变化均可能是本病的诱发因素，尤其是精神因素，强烈的突发的精神刺激常可诱发甲亢的发病环境诱发因素可使末梢抑制性淋巴细胞（Ts）的功能减低、数目减少，增强器官特异性T细胞的缺乏 近年发现，可引起肠炎的耶尔森菌 （Yersinia）具有与TSH受体蛋白相似的抗原决定簇，此菌感染后可能会产生针对TSH受体蛋白的抗体7/22/202414 *Volpe提出GD的病因设想：a、 GD的基本病因是病人具有HLA相关的遗传引起的抑制性T淋巴细胞功能的器官特异性缺陷b、 环境诱发因素（应激、感染、药物、创伤等）可使末梢Ts细胞的功能减低、数量减少，增强器官特异T细胞的缺乏c 、上述因素作用的结果，减少了针对甲状腺的辅助细胞（Th）的抑制7/22/202415 d、 特异的Th细胞在有单核细胞和特异抗原存在的情况下，产生IFN-，同时刺激特异的B淋巴细胞活化而产生TSAbe、 TSAb与TSH相似，刺激TSH受体，使甲状腺激素的产生增加，增强甲状腺抗原的表达f、 IFN-在甲状腺细胞表面引起HLA-DR抗原的表达，此种效应可被TSAb及TSH增强。
g、 甲状腺细胞变为表现抗原细胞，这是由于特异Th细胞的刺激及不断作用（perpetuate the process）的结果7/22/202416 AITD的发病机理的发病机理自身免疫自身免疫自身免疫自身免疫监控缺陷监控缺陷监控缺陷监控缺陷自身抗体产生自身抗体产生自身抗体产生自身抗体产生AITD遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素环境因素环境因素7/22/202417 临床表现临床表现 一、一、 GD 1、 TH分泌过多征候群TH的生理作用的放大，产热增多，三大物质代谢增快，作用于全身各系统组织2、 甲状腺肿大（正常15-25g，I25-35g，II35-45g，III45g），触及震颤闻及杂音（甲状腺血流丰富，正常血流量5-7ml/g组织/分，增生肿大时增加百倍）3、 眼征 a、突眼度：正常16mm，16-18mm良性， 19mm恶性b、 眼征：与交感神经兴奋有关，眼外肌群和上睑肌肌张力增强，球后与眶内组织改变不大，治疗后可恢复7/22/202418 二、二、 HT 起病缓慢，大部分病人早期无症状，突出表现甲状腺肿大，多为中度，质韧表面光滑，可随吞咽活动，也可呈结节状质硬。
偶有局部疼痛见于短期增大过快者可有压迫症状如呼吸困难、吞咽困难 甲状腺功能大多正常，可有一过性甲亢，称桥本甲亢晚期出现甲减 注意HT可与GD同时存在7/22/202419 三、产后甲状腺炎三、产后甲状腺炎 （（PPT，postpartum thyroiditis） 又称产后自身免疫性甲状腺症候群，实为潜在性自身免疫性甲状腺炎由于分娩而被激发 产后妇女发病率7.5% (1.9~16.7%)1.A Stagnaro-Green and D Glinoer. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:303-316.7/22/202420 发生机理发生机理妊娠期种种激素及妊娠特异蛋白有抑制免疫应答的作用，同时来自胎儿的免疫抑制因子共同使作为同种异体移植物的妊娠维持下去因而GD及桥本病人在妊娠时TPO抗体滴定度减低，出产后由于这种免疫抑制机制的消失使免疫应答亢进─immune rebound hypothesis（免疫反跳学说）7/22/202421 表现：表现： 三个阶段•甲亢期：产后6周-6个月发生，破坏性甲状 腺中毒症出现•甲减期：一般持续2-4月•恢复期：自身修复 20%永久甲减甲状腺轻、中度肿大，质地中等，无触痛43%25%25%先甲亢后甲减先甲亢后甲减35%单独甲亢单独甲亢43%单独甲减单独甲减7/22/202422 产后甲状腺炎临床表现示意图7/22/202423 •产后一过性甲亢和一过性甲减持续时间短，与非妊娠时所发生者相比多症状轻。
约1/3有甲状腺异常症者无甲状腺肿Tm阳性率约80%，TRAb常阴性7/22/202424 四、无痛性或寂静性甲状腺炎四、无痛性或寂静性甲状腺炎 painless or silent thyroiditis •有血TH增高以及甲状腺中毒症状，而无甲状腺疼痛的一类甲状腺炎的总称可为亚甲炎的亚型、产后甲状腺炎，有报告发生在Cushing综合征术后、糖皮质激素治疗终止后及过敏性鼻炎之后甲亢症状多较轻，可自愈但有报告甲亢可持续9个月7/22/202425 五、特发（原发）性甲状腺功能减退（萎五、特发（原发）性甲状腺功能减退（萎 缩性自身免疫性甲状腺炎）缩性自身免疫性甲状腺炎）•临床表现甲减，真皮层、内脏细胞间有粘多糖沉积，PAS或甲苯胺蓝染色阳性，形成粘液性水肿，严重者多浆膜腔积液7/22/202426 [ 实验室检查实验室检查 ]1、 甲功测定：有放射免疫法（RIA）、免疫放射分析法（IRMA）、免疫化学发光法（ICMA）、时间分辨免疫荧光法（TRIFA）等可测定血TT3、TT4、fT3、fT4 fT3与fT4不受血TBG影响，可直接反映甲状腺功能状态。
7/22/202427 影响影响TBG浓度的因素浓度的因素 •：妊娠、雌激素、急慢性肝病、遗传性TBG增多症（罕见）•：雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症（严重肝病、肾病综合征）7/22/202428 甲功测定的意义甲功测定的意义 •GD：为原发性甲亢，FT3，FT4，TSHa、一般T3 T4水平呈一致性变化； b、甲亢早期或复发时T3先于T4； c、 T3，T4（-）见于T3型甲亢、功能性 甲状腺瘤 伴甲亢、结节性甲肿伴甲亢、 缺碘地区的甲亢d、T4，T3（-）见于T4型甲亢、碘甲亢•甲状腺炎：一过性TH，为破坏性甲状腺中毒症 •甲减：原发性甲减TH，TSHTSH为原发性甲减最早期表现，如TSH，TH（-）为亚临床甲减，T4早于T37/22/202429 2、、 TSH ：原发性甲减、继发性甲亢 ：原发性甲亢、继发性甲减7/22/202430 3、、 TRH兴奋试验兴奋试验 （ 静注TRH 400ug前后测TSH水平）•原发性甲亢TH升高，反馈抑制TSH，故TSH细胞不被TRH兴奋• 原发性甲减时TSH基值已增高，TRH刺激后更高•继发性甲减时TSH低值，TRH刺激后不升示垂体性甲减；延迟升高示下丘脑甲减。
由于可直接测定激素及抗体，本实验已趋于淘汰7/22/202431 4、、 甲状腺摄碘率甲状腺摄碘率 本实验受多种因素影响：：抗甲药、溴剂、保泰松、糖皮质激素、利血平、含碘食物药物；腹泻、吸收不良综合征、应激状态等：避孕药、肾病综合征* 禁用于妊妇、哺乳期7/22/202432 摄摄131I率临床意义率临床意义•甲亢时，且3h 24h—高峰前移；•原发性甲减（萎缩性甲状腺炎）时；•甲状腺炎一 过性甲亢时摄碘率降低，血TH升高—激素-I分离现象，有诊断价值 用于甲亢初期诊断、甲减病因诊断，不可用于甲亢病情观察7/22/202433 5、、 T3抑制试验抑制试验 用于甲亢与单纯性甲状腺肿鉴别 •方法：先测吸碘率，给甲状腺片60mg tid，连服8天，再测吸碘率 结果：正常人及单纯性甲状腺肿者摄碘率下降50%以上，甲亢者不被抑制，下降小于50% 禁用于冠心病、甲亢心脏病、严重甲亢者7/22/202434 6、、 甲状腺自身抗体测定甲状腺自身抗体测定 ①甲状腺球蛋白抗体 （TGA） 甲状腺癌时明显升高AITD亦有升高意义不明② 甲状腺过氧化物酶抗体（TPO抗体） TPO是微粒体抗原的主要成分。
HT时阳性率可达90%，且滴定度高； GD阳性率50%， 轻中度增高； 产后甲状腺炎阳性率达80%灵敏度高于Tm7/22/202435 产后甲状腺炎和TPO-Ab1•PPT和 TPO-Ab阳性关系密切–如果 孕早三个月内出现 ，发展为PPT 的可能为 50%.–如果TPO-Ab 在孕后期三个月内仍为阳性，则患PPT的可能> 80%.1.A Stagnaro-Green. J Clin Endo Metabol 2002;4042-4047.2.A Stagnaro-Green and D Glinoer. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:303-316.7/22/202436 ③ TSH受体抗体（TRAb）： 阳性见于GD、部分原发性甲减（萎缩性甲状腺炎所致）分为两类： 甲状腺刺激型抗体 TSAb thyroid stimulating antibody 甲状腺封闭型抗体 TSBAb thyroid stimulating blocking antibody 甲状腺功能抑制抗体 TFIAb thyroid function inhibitory antibodies 甲状腺生长封闭性抗体 TGBAb thyroid growth blocking antibodie7/22/202437 TSAbTSAb：：：：•甲亢复发前其滴定度升高早于TH，若病人治疗中持续阳性，提示将来复发可能性很大。
•未治疗的GD检出率80-100%滴定度随病情变化而波动，在甲亢控制后滴定度可下降或转阴；•对GD治疗有很大临床价值，可作为观察病情、停药及预测复发的指标•各类甲 状腺炎、甲减时阴性 TSBAbTSBAb：：：： 部分原发性甲减（萎缩性甲状腺炎所致）时增高7/22/202438 GroupTSHRAb(%)TgAb(%)TPOAb(%)General population05-208-27GD80-9550-7050-80Autoimmune thyroiditis10-2080-9090-100Relatives of patient040-5040-50Patient with IDDM04040Pregnant women01414Prevalence of Thyroid AutoantibodiesWILLIAMS TEXTBOOK OF ENDOCRINOLOGY (9th Edition) P4217/22/202439 7、、 影象学检查：超声、影象学检查：超声、CT、、MRI、、ECT有助于甲状腺、异位甲状腺肿性质诊断有助于甲状腺、异位甲状腺肿性质诊断适用于： a、异位甲状腺，如舌根部、胸骨后、卵巢甲状腺肿b、寻找有功能的甲状腺癌转移灶c、观察甲状腺大小、形态，用于 131I治疗前估 计甲 状腺重量、甲状腺术后残留甲状腺形态观察d、甲状腺结节的诊断： 热结节—功能自主性腺瘤 温结节—结节性甲肿、良性腺瘤 冷结节—癌、囊肿、腺瘤内出血、机化、甲炎7/22/202440 8、、 细针穿刺细胞学检查：细针穿刺细胞学检查：•用于甲状腺结节的鉴别诊断。
GD：甲亢时由于血流丰富易出血，原则上不宜用HT：大量成熟小淋巴细胞，并可见浆细胞、幼稚淋巴细胞甲状腺滤泡细胞有嗜酸性变、核固缩、 胞浆嗜碱等7/22/202441 [治疗治疗]一、 GD 抗甲药物、 131I、手术三种重点讲抗甲药物 常用药： 硫脲类─丙基硫氧嘧啶（PTU）； 咪唑类─甲硫咪唑（他巴唑），已成功用 于甲亢治疗40余年7/22/202442 作用机制作用机制1、抑制甲状腺过氧化物酶系，从而抑制碘化物形成有机碘，影响酪氨酸的碘化、双碘酪氨酸的偶联，使TH合成受抑制──主要作用2、近年发现抗甲药有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白形成，血TRAb下降3、 PTU在外周组织可抑制外环脱碘酶，使T4向T3转化减少7/22/202443 用法用法 •初治 他巴唑15-30 mg/d一次给药、PTU 150-300mg/d分次给药2周后开始症状改善，4-8周症状控制（症状消失、体重增加、心率80次/分以下、甲功接近正常）•减药 根据病人具体情况每2-4周减量一次，他巴唑5-10mg/次•维持 他巴唑2.5-10 mg/d、PTU 25-100mg/d维持1.5-2年或更长。
7/22/202444 治疗监测治疗监测 抗甲治疗要在治疗框架内进行要判定每日给药剂量、给药间隔时间、考虑治疗期限或可能随之采取的治疗方法及其影响预后的因素应向病人解释清楚，提高治疗顺应性病人要坚持就诊，开始1月/次，以后2-3月/次 监测内容：主观症状、体 重、心率、甲状腺局部情况、TH水平、WBC、肝功7/22/202445 副作用副作用 •总发生率14.3%他巴唑33%，PTU 6%皮疹、瘙痒5.6%，脱发4.1%，关节痛1.6%，胃肠不适0.9%，肝脏损害0.8%，神经痛0.7%，WBC 0.4%，血小 板0.2%，罕见粒细胞缺乏0.14%和全血细胞减少0.07%•副作用发生多在治疗开始阶段，50%发生在第一个月，70%在三个月内，90%在6个月内副作用所致临床过程常是良性过程，50%症状可自行消退或减量后消退7/22/202446 q白细胞减少：白细胞减少： WBCWBC< 3×< 3×10109 9/L/L，，，，or N%or N%<1.5 × <1.5 × 10109 9/L/L——停药指标停药指标停药指标停药指标 出现率：MTU>MM>PTUq粒细胞缺乏：粒细胞缺乏： 外周血粒细胞绝对值外周血粒细胞绝对值外周血粒细胞绝对值外周血粒细胞绝对值<0.5×10<0.5×109 9/ /L L 发生潜伏期23-60天，多突然发生，表现高热，口炎、咽炎等。
粒细胞缺乏的发生依赖于他巴唑剂量，超过40mg/d，发生率增加8.6倍7/22/202447 q中毒性肝炎中毒性肝炎 甲亢时TH↑对肝细胞有直接毒性作用； 抗甲药可引起中心静脉周围肝细胞坏死，门静脉和小叶区淋巴细胞及中性粒细胞浸润，严重肝损害可致死q皮疹7/22/202448 •复发与停药复发与停药Ø 复发：甲亢完全缓解，停药半年后又有反复者Ø 抗甲药治疗复发率：观察46±33.1月，停药1年、 3年、5年、10年的复发率分别为42.9%， 59.8%，67.95%，78.9%Ø停药时机：TSAb（-）；T3抑制试验（-）/ TRH 兴奋试验正常 7/22/202449 其他药物治疗其他药物治疗1、、 受体阻滞剂受体阻滞剂 作用机理： 阻滞受体、抑制外周T4向T3转化 常用药物： 心得安10-40mg 3-4次/日； 倍他乐克25-50 mg Bid。
哮喘者禁用心得安7/22/202450 2、碘剂、碘剂 作用机理 ① 抑制蛋白水解酶，使甲状腺球蛋白水解作用 受抑→TH释放减少 ② 滤泡细胞内高浓度碘抑制碘的摄取、碘的有机化障碍、阻断酪氨酸碘化、偶联——Wolff-Chaikoff效应，长期出现脱逸（iodine escape） 仅用于甲亢危象及术前准备7/22/202451 3、、 糖皮质激素糖皮质激素 Ø作用机理： 抑制TSH分泌、 抑制腺体释放TH、 抑制外环脱碘酶，使T4向T3转化减少、 降低TBG浓度Ø用于甲亢危象、有恶性突眼者、有粒细胞减少者、甲亢症状严重的初治期7/22/202452 4、 L-T4 低剂量抗甲药不需用，但对顺应性差者推荐用25-50 ug/d，以防止甲减发生 宜在甲亢症状控制后加用妊娠合并甲亢者勿用5、 升白细胞药物 常规使用7/22/202453 •对有可能予示存在复发不利因素者如甲状腺三度肿大、甲状腺肿进行性增大、甲状腺肿伴持续性血管震颤、治疗期间T3下降不满意、TRAb持续阳性和HLA-Cw7阳性者（中国HLA-B46）应早期手术或131I治疗。
7/22/202454 二、甲减二、甲减 •甲状腺素替代治疗•首选L-T4，初始剂量25-50ug/d，每2-3周增加12.5ug/d,长期维持量约1.4-1.6ug/kg标准体重/d•干甲状腺片1.2mg≈L-T4 1ug （ 60 mg ≈50ug) •给药从小剂量开始，逐渐增加剂量，尤老年人，有冠心病者，注意监测心电图，避免诱发心绞痛、心梗7/22/202455 三、甲状腺炎（一）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎 （产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎） •无功能改变者不需治疗•甲亢症状明显者，给受体阻滞剂，不用抗甲药物•甲减期L-T4替代治疗3-6月后停药观察永久性甲减终生替代治疗7/22/202456 （二）（二）HT1、桥本甲亢治疗用药同GD，但剂量要小， 疗程要短，甲功恢复正常后及时停药不 宜用131I及手术2、功能正常者不需治疗，定期随访3、亚临床甲减或甲功正常但甲状腺肿大明显 者，应给L-T4 25-50 ug/d部分患者用药后 甲状腺明显缩小有时需终生服药4、有压迫症状、经甲状腺制剂等治疗后甲状 腺不缩小、疑有癌变者宜手术7/22/202457 亚急性肉芽肿性甲状腺炎（亚甲炎）亚急性肉芽肿性甲状腺炎（亚甲炎）•病因不明。
一般认为与病毒感染有关不属 于AITD多继发于上呼吸道感染之后•细胞学见滤泡破坏，中性粒浸润，多核巨细 胞，肉芽肿形成•临床表现甲状腺不对称肿大，触痛明显，一 过性甲亢血沉增快，甲功↑，吸碘率↓7/22/202458 治疗治疗1.轻症给非甾体消炎药，消炎痛25mg tid2. 重症者、反复发作者加用糖皮质激素，10mg tid，症状消失后渐减量3.有甲亢症状者给心得安、安定等4. 血沉快者酌情给抗生素5.甲功低者可给甲状腺素替代7/22/202459 7/22/202460 。