免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 背景介绍随着免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见该研究使用来自大量非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率，例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍这也提示我们应该更加重视对irAE的管理 免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现但大多数副作用不会在治疗的前四周出现 免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切irAE分级一般临床分为4级通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理§一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理§非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和免疫抑制剂治疗是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断§2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的免疫反应和他的器官表现而定§比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制剂特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗 毒性管理的一般方法美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：§虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血液学和心脏毒性除外）。
§大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低§3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2mg/kg/d）§某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗§4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外） 剂量调整和免疫抑制治疗一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗，同时密切监测患者，以获取1级不良事件得初步证据根据观察到的毒性严重程度进行治疗：•2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为1级或更低如果一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）•3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗症状消退至1级或更低时，至少在一个月内逐渐减量类固醇•如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不是继续施用高剂量IV类皮质激素。
若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体或ipilimumab治疗反应 全身不良事件 疲劳疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗轻微疲劳很常见，严重疲劳较罕见患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功能不全）发热、发冷和输液反应很少见 输液相关反应多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用据报道，严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%接受avelumab治疗的患者在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理 皮肤和粘膜毒性皮肤毒性皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE约50%接受ipilimumab治疗的患者会出现皮疹和瘙痒症状，约30％接受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现皮肤并发症约1％-2％的患者出现脱发大多数患者皮肤毒性是最早的irAE，治疗后平均3.6周发作一次。
常见体检结果包括斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹白癜风也常见相较CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症的频率更高口腔念珠菌仍是鉴别诊断中的重要考虑因素，特别是患者口服皮质类固醇治疗其他irAE的情况对于某些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效 皮肤毒性的管理：大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗如果瘙痒为主要症状，口服止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗极少数患者会出现严重皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症此类反应通常需要住院治疗，静脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常任何未及时用皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估 腹泻/结肠炎腹泻是最常见的临床症状，及早诊断和治疗可以降低更严重毒性的风险腹泻最常见于治疗后约6周，较皮肤毒性晚ICPi治疗性腹泻的鉴别诊断包括难辨梭状芽孢杆菌或其他细菌/病毒病原体腹泻与结肠炎相关，但临床表现不同CTLA-4治疗患者较PD-1/PD-L1治疗的患者腹泻发生率高。
约30%接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者存在任一等级的腹泻，但严重（3/4）腹泻发生率低于10%腹泻发生率可能与治疗剂量相关PD-1抑制剂治疗相关腹泻/结肠炎发生率低于CTLA-4抑制剂治疗CTLA-4抑制剂治疗期间出现严重腹泻/结肠炎的患者随后使用nivolumab治疗未发生腹泻/结肠炎但仍然需要进一步的研究来证实其安全性 腹泻/结肠炎的管理：•正在接受ICPi治疗发生腹泻的患者维持口服补液很重要如果症状持续三天以上，并且未发现感染，应及时评估并口服或静脉注射皮质类固醇•轻微（1级）症状（每天少于4次大便）可对症治疗抗动力药物（洛哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）可能有效布地奈德可能有助于轻度非感染性腹泻（持续2-3天饮食调整和抗动力药物后未加重）症状的早期治疗•2级（超过基线，每天4-6次大便）或更高级或诊断不明情况下，结肠镜检查可能会有帮助一旦观察到结肠炎，应立即治疗•严重或危及生命的小肠结肠炎（3/4级，每天增加7次以上大便或其他并发症）患者应永久停用ipilimumab治疗应给予高剂量的皮质激素•静脉注射类固醇约三天后静脉注射糖皮质激素没有改善的患者，通常建议每两周5mg/kg剂量的英夫利昔单抗治疗。
剂量和服药时间基于炎性肠病患者的经验英夫利昔单抗难治性患者可能需要麦考酚酸酯治疗•极少数情况下，结肠炎可导致肠穿孔，可能需要行结肠造口术 肝脏毒性•CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者可见AST和ALT升高大多数情况下是无症状的，但偶尔患者也会出现相关的发热罕见总胆红素水平升高，通常与延长期AST和ALT升高相关出现肝脏相关毒性的患者最常见的发作时间为开始治疗后8-12周据报道CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高率在不同试验和研究人群中有所不同，但通常不足10%3mg/kgipilimumab单剂治疗的晚期黑色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发现3/4级事件另一方面nivolumab+ipilimumab联合用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%的患者（3mg/kgipilimumab+1mg/kgnivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kgipilimumab+3mg/kgnivolumab组合3级不良事件发生率＜5%•PD-1阻断抗体大型I期研究中，肝炎发生率低于5%，3/4级毒性更少肝脏相关指标异常，尤其是3/4级事件频率可能更常见于其他药物组合，如达卡巴嗪或vemurafenib。
肝脏功能检测异常患者影像学表现不典型然而CT扫描可能表现为轻度肝肿大，门静脉周水肿或门静脉周围淋巴结肿大某些肝毒性患者活检组织检查显示严重小叶性肝炎，并伴由明显静脉周围浸润和内皮炎此外还存在增殖性胆小管周围原发性胆道模式伴轻度门静脉单核细胞浸润 肝脏毒性管理：•每剂量ipilimumab治疗前应监测肝功能（转氨酶和胆红素）患者AST/ALT升高时，应排除病毒或其他药物引起的肝炎如果无其他明显病因，应按照既定模式迅速应用皮质类固醇治疗肝炎可能会持续相当长一段时间，可能需要延长或重复皮质类固醇（建议至少三周治疗）或其他免疫抑制治疗•2级肝脏毒性-AST或ALT＞正常上限（ULN）的2.5倍但是≤ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的1.5倍，但≤ULN的3倍应禁用检查点抑制剂治疗•3级或更高肝脏毒性-AST或ALT＞ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的3倍应永久中止治疗•极少数情况下，AST和ALT升高时，皮质类固醇治疗无效，麦考酚酸莫酯（每12小时500mg）可能是另外一种与皮质类固醇并用的药物另外还可应用抗胸腺细胞球蛋白治疗•由于英夫利昔单抗本身具有肝脏毒性风险，所以不应给予AST/ALT升高的患者英夫利昔单抗。
肺炎•肺炎是检查点抑制剂治疗相关的罕见但严重或具有潜在致命性并发症药物性肺炎需要与感染和恶性肿瘤区分肺炎总发生率为5%，其中3%的患者经PD-1/PD-L1单药治疗，10%的患者应用抗CTLA-4组合治疗接受治疗的黑色素瘤和NSCLC患者肺炎发生率相似肺炎发展前的治疗持续时间具有可变性，中位数为2.8个月（范围为9-19个月），联合治疗组较单药治疗组的中位治疗时间较早（2.7个月vs4.6个月）PD-1/PD-L1抑制剂引起的肺部不良反应，在影像学上主要表现为急性间质性肺炎•对于急性间质性肺炎，需要根据它不同的分级去做相应的处理最常见症状未呼吸困难和咳嗽，1/3的患者无症状检查点抑制剂治疗相关性肺炎无特征性放射学或病理学特征CT是首选的影像学检查方法，近1/4的患者常规胸部影像学检查未见影像学新异常在诊断为肺炎的43名患者中，31名（72％）患者1级或2级受累总体而言，43名患者中，37名患者通过停止检查点抑制剂或免疫抑制剂治疗病情改善，但是5名患者病情恶化、死亡在这五名患者中，感染性并发症或肿瘤进展可能是最接近的死因脓毒性也可能表现为仅限于既往受辐射的肺部区域的放射性肺炎放疗数年前开始治疗可能出现这种现象。
内分泌疾病检查点抑制剂治疗相关垂体、甲状腺或肾上腺炎症通常伴有非特异性症状，如恶心、头痛、疲劳和视力改变最常见内分泌疾病是甲状腺功能减退症、甲亢和垂体病 自身免疫性甲状腺疾病：每一剂检查点抑制剂治疗前应监测甲状腺功能自身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎的原发性甲状腺功能减退症或Graves病相关的甲亢甲状腺功能减退症：最常见的甲状腺疾病伴非特异性症状，如疲劳由于这些症状可能比较模糊，因此对于鉴别原发性甲状腺疾病与继发性甲状腺功能减退症至关重要通常高TSH和低T4说明原发性甲状腺功能减退症，低TSH和低游离性T4说明垂体炎有时长时间的甲减（高TSH和低游离性T4）之后可能出现甲状腺炎伴短暂性甲状腺功能亢进（低TSH和高游离性T4）Ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲减的发生率分别为3.8%，7.0%，3.9%和13.2％Nivolumab和pembrolizumab的发生率无显着差异（分别为6.5％和7.9％）原发性甲减的治疗通常包括替代甲状腺激素（左旋甲状腺素）治疗和内分泌科咨询。
急性甲状腺炎患者应用短期高剂量类固醇（1mg/kg泼尼松或对等药物）治疗可能有效，但没有有力的证据证明它可以预防长期甲状腺功能障碍 甲状腺功能亢进症：原发性甲亢的发生率明显低于甲减，治疗与甲状腺功能亢进症治疗类似Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲状腺功能亢进的发生率分别为1.7％，3.2％，0.6％和8％肾上腺功能不全最严重的内分泌疾病，可导致脱水、低血压和电解质紊乱（高钾血症，低钠血症）肾上腺功能不全很罕见疑似肾上腺危象时，应该静脉注射皮质类固醇并立即住院治疗I型糖尿病约0.2%的患者检查点抑制剂治疗与I型糖尿病急性发作相关，每剂免疫治疗时监测血糖 垂体疾病通常垂体炎表现为疲劳和头痛症状诊断由垂体产生的低水平激素（促肾上腺皮质激素[ACTH]、TSH、促卵泡激素[FSH]、黄体生成素[LH]、生长激素[GH]、催乳素）确定实验室检查结果可区分原发性肾上腺皮质功能不全（表现为低皮质醇或不当皮质醇刺激试验和高ACTH）和原发性甲状腺功能减退（表现为低游离性T4和高TSH）。
影像学上垂体腺增强和肿胀，可诊断为垂体炎Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲状腺功能减退症的发生率分别为3.2％，0.4％，<0.1％和6.4％管理疑似垂体炎时，急性期给药高剂量皮质类固醇激素（每日1mg/kg泼尼松）可能导致某些患者的炎症过程逆转，并防止长期激素替代治疗但大多数患者可能因继发性甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退症（氢化可的松替代剂量治疗，通常每天早晨20mg，每晚10mg），需要长期补充受影响的激素某些情况下随着时间的推移，患者可以成功摆脱替代类固醇治疗 肾脏•急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症对于严重肾损伤患者，停用检查点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗最常见的潜在病理是急性肾小管间质性肾炎、免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病来自13名患者（在7个中心进行肾活检）的系列研究和多个大型临床试验数据表明：•单一药物（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治疗的患者发生任意级别急性肾损伤的概率为1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab联合治疗的患者的发病率约为5%。
单药治疗时，3级或4级急性肾损伤发生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab组合发生率则为1.7%•检查点抑制剂免疫治疗后，肾毒性诊断中位数为91天（范围21-245天）血清肌酐中位数峰值为4.5mg/dL•肾活检病理检查显示急性肾小管间质性肾炎12例，血栓性微血管造影1例•13名患者均停止了检查点抑制剂免疫治疗11名患者接受皮质类固醇治疗，其中9名患者改善1名血栓性微血管病患者虽然使用糖皮质激素治疗，但并未改善，另一名患者暂时改善但随后恶化另外两名患者没有接受免疫抑制治疗，肾功能未恢复 外分泌胰腺疾病•除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和脂肪酶只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗•CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状在无相关症状情况下，淀粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知•据报道，CTLA-4抑制剂治疗的患者出现免疫相关胰腺炎既往具有胆源性胰腺炎病史的患者的腹部症状伴有淀粉酶和脂肪酶升高的实验室证据。
神经系统疾病•多数神经系统综合征与ipilimumab和抗PD-1药物的检查点抑制剂治疗相关研究表明约1%-3%的患者出现神经毒性Guillain-Barre综合征患者特别明显，1例术后ipilimumab辅助治疗引起治疗相关死亡•其他神经系统病变并发症包括重症肌无力，可逆性后部脑病综合征（PRES），无菌性脑膜炎，肠道病变，横贯性脊髓炎和自身免疫性脑炎严重神经系统免疫相关不良事件应该应用皮质类固醇治疗咨询神经科专家，以考虑其他治疗方案，如血浆置换和静脉注射免疫球蛋白 心血管毒性•无明显心脏风险因素病史情况下可能发生心脏毒性，并且可能与更广泛的肌炎以及其他irAE相关尽管静脉血栓与检查点抑制剂免疫治疗的关系不明确，但既往检查点抑制剂免疫治疗相关不良事件研究可见静脉血栓栓塞疾病发病时间可变，但是nivolumab+ipilimumab联合治疗后可见致命性心肌炎•药物警戒研究中，nivolumab+ipilimumab联合治疗较nivolumab单药治疗的患者心肌炎发生率更高高剂量类固醇可用于心脏并发症的治疗，但是尽管采取了积极治疗，某些情况下，症状还是可能会进展肌钙蛋白升高或传导异常的患者应立即转诊至冠心病监护病房或心脏移植病房。
高剂量类固醇治疗后没有立即反应的患者应考虑及早制定心脏移植排斥反应剂量的类固醇（甲基强的松龙每天1g）并加入麦考酚酯，英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗方案 血液学疾病据报道，检查点抑制剂治疗的患者出现红细胞发育不全，中性粒细胞减少症，血小板减少症，获得性血友病A和冷球蛋白血症与其他irAEs一样，如果是类固醇难治性症状，标准治疗方法为初始皮质类固醇治疗，并加入其它免疫制剂 眼睛疾病•CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗与眼部炎症相关，表现为巩膜外层炎、结膜炎、葡萄膜炎或眼眶炎症发病率低于1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干涩和视力模糊Pembrolizumab或nivolumab治疗相关的眼内炎症（葡萄膜炎）是一种罕见但重要的临床事件•尽管现有数据有限，但两种检查点抑制剂类药物联合应用时，眼部疾病风险可能增加推荐进行眼科咨询，应用局部皮质类固醇（如1％醋酸泼尼松龙混悬液）治疗可能有帮助口服皮质类固醇可用于严重（3/4级）或难治性患者的治疗 风湿性和肌肉骨骼疾病检查点抑制剂治疗研究中可见广泛的风湿性毒性这些毒性包括炎症性关节炎，唾液功能障碍（干涩综合征）和炎性肌炎等这些副作用的发生率尚不明确。
总结•免疫相关不良事件（irAE）可以很严重或具有致命性最常见和最重要的irAEs是皮肤病、腹泻/结肠炎、肝脏毒性和内分泌疾病，但其他部位也可能受到影响•快速识别irAEs并迅速启动局部或全身免疫抑制可以改善预后抗CTLA-4抗体较抗PD-1（nivolumab、pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，durvalumab，avelumab）抗体治疗的副作用更常见Nivolumab联合ipilimumab较单独使用任一种药物毒性更大•一般治疗中度或重度irAEs需要中断检查点抑制剂并启用激素免疫抑制剂治疗•2级（中度）免疫介导毒性患者应该禁止应用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性级别降为1级或更低如一周内症状未消失，应开始使用皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/天或对等药物）•3级或4级（严重或威胁生命）免疫介导毒性患者应该永久停用检查点抑制剂治疗应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2mg/kg/d或对等药物）治疗症状消退至1级或更低时，可在至少一个月内逐渐减量类固醇•如果约三天后皮质类固醇无法有效治疗免疫治疗相关腹泻，可考虑使用英夫利西单抗（5mg/kg）治疗。
英利昔单抗不应给予免疫介导肝炎患者•患者、护理人员和临床团队之间频繁而一致的沟通对于成功管理irAE至关重要 参考文献：•1.MichaelPostow,MDJeddWolchok,MD,PhD.Toxicitiesassociatedwithcheckpointinhibitorimmunotherapy.UpToDateTermsofUse.Feb22,2018.•2.CappelliLC,GutierrezAK,BaerAN,etal.Inflammatoryarthritisandsiccasyndromeinducedbynivolumabandipilimumab.AnnRheumDis2017;76:43.•3.CappelliLC,NaidooJ,BinghamCO3rd,ShahAA.Inflammatoryarthritisduetoimmunecheckpointinhibitors:challengesindiagnosisandtreatment.Immunotherapy2017;9:5.•4.ImmunotherapyAdverseEventsMoreCommonThanInitiallyReported-Medscape-Nov19,2018. 。