1 替加环素的替加环素的PK/PD和剂量选择和剂量选择南昌大学第一附属医院欧阳爱军2018.04.01 萍乡 概述概述替加环素的药动学（替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考替加环素临床使用的思考目录 概述概述替加环素的药动学（替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考替加环素临床使用的思考目录 20162016中国CHINETCHINET碳青酶烯类药物的使用情况碳青酶烯类药物的使用情况 2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况 药物药物使用金使用金额额(万元万元)20132013DDDs(DDDs(万万)20142014 DDDsDDDs(万万)占总消占总消耗量构耗量构成比成比占同类占同类药药构成比构成比金额金额DDDDDD环比环比亚胺培南亚胺培南54487 54487 85.91 85.91 102.83 102.83 1.63 1.63 34.32 34.32 529.86 529.86 19.70 19.70 帕尼培南帕尼培南5336 5336 7.15 7.15 7.82 7.82 0.12 0.12 2.61 2.61 682.48 682.48 9.29 9.29 美罗培南美罗培南90531 90531 117.28 117.28 153.40 153.40 2.43 2.43 51.19 51.19 590.18 590.18 30.80 30.80 厄他培南厄他培南104 104 5.16 5.16 1.79 1.79 0.03 0.03 0.60 0.60 374.39 374.39-65.36-65.36 法罗培南法罗培南2365 2365 1.81 1.81 6.32 6.32 0.10 0.10 2.11 2.11 58.74 58.74 249.15 249.15 比阿培南比阿培南21808 21808 18.70 18.70 27.48 27.48 0.44 0.44 9.17 9.17 793.71 793.71 46.90 46.90 2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况16中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前强度前2020位的省区位的省区省区市省区市医院数医院数使用强度使用强度金额金额DDD构成比构成比 数值数值排序排序数值数值 排序排序数值数值 排序排序北京164.29 1594.19 109.22 3天津34.15 2619.88 810.73 1上海63.77 3630.15 78.96 4浙江53.43 4717.08 29.41 2内蒙古13.22 5545.74 207.74 7海南43.05 6568.93 167.54 8福建42.97 7596.69 98.14 5江苏62.79 8585.31 146.28 13江西32.77 9463.48 287.46 9重庆52.64 10572.35 157.76 6河北72.45 11453.92 296.79 10安徽32.45 12500.24 235.38 18广东222.42 13566.82 175.41 17吉林42.38 14544.58 216.15 15山东72.32 15566.66 186.42 12湖北92.22 16466.81 274.87 20云南32.21 17447.71 306.44 11湖南52.04 18733.41 15.27 19黑龙江52.00 19636.84 64.78 21陕西51.85 20654.11 55.43 16碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性 Lepper PM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2006;46:2920-2925.亚胺培南的使用与胺培南的使用与铜绿假假单胞菌的耐胞菌的耐药呈呈显著相关。
著相关结论：意大利的意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状肠杆菌的研究现状四环四环素类素类米诺环素（美满霉素）米诺环素（美满霉素）多西环素（强力霉素）多西环素（强力霉素）短效：四环素短效：四环素 士霉素士霉素中效：美他环素中效：美他环素 地美环素地美环素长效：多西环素长效：多西环素 米诺环素米诺环素穷人的替加环素穷人的替加环素嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌单胞菌禁用于禁用于8岁以下岁以下2016CAP指南推荐指南推荐对铜绿无效对铜绿无效四环素类作用特点四环素类作用特点100mg q12h胃管注入胃管注入联合用药联合用药替加环素替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物甘氨酰环类的新型抗菌药物在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰氨基氨基替加环素替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物：第一个甘氨酰环素类抗菌药物1、产品说明书、产品说明书 2、Zhanel et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2006;4(1):9-25.替加环素（泰阁）替加环素（泰阁）替加环素（国产）替加环素（国产）注射用替加环素说明书替加环素分子发生两种降解的具体位置替加环素分子发生两种降解的具体位置33.发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved溶解冻干重构稀释替加环素降解后引起抗菌活性下降替加环素降解后引起抗菌活性下降3根据环境根据环境pH不同而发生不同降解过程不同而发生不同降解过程 当溶解于pH=7.8的水氧化氧化是最重要的降解方式，被氧化是最重要的降解方式，被氧化降解为无效的成分降解为无效的成分随着随着pH下降，氧化降解减少，另下降，氧化降解减少，另一降解方式发生，即差向异构化一降解方式发生，即差向异构化 当溶解于酸性溶液当溶解于酸性溶液pH较低时，较低时，差向异构化差向异构化成为成为主要降解方式主要降解方式所谓差向异构化，通俗的理所谓差向异构化，通俗的理解就是分子上的一个基团由解就是分子上的一个基团由左旋变成右旋左旋变成右旋抗菌活性下降抗菌活性下降抗菌活性下降抗菌活性下降3.发明专利申请（申请号200680027182.5）R3,p3-5传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化33.发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved1 注射用替加环素说明书.（2014年06月03日）2.发明专利申请（申请号200680027182.5）R2,P6R3,P4替加环素（替加环素（泰阁泰阁）拥有拥有“替加环素组合物及制备方法替加环素组合物及制备方法”发明专利，发明专利，可同时减少替加环素氧化和差向异构化可同时减少替加环素氧化和差向异构化概述概述替加环素的药动学（替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（替加环素的药效学（PD）替加环素替加环素临床使用的思考临床使用的思考目录 药物代物代谢动力学（力学（PKPK）分布分布吸收吸收代谢代谢排泄排泄替加环素替加环素替加环素替加环素-分子量分子量:586.65 吸收吸收9位上独特的甘氨酰位上独特的甘氨酰氨基氨基口服生物利用度非常低口服生物利用度非常低体内药物暴露随剂量增加而体内药物暴露随剂量增加而线性增加线性增加食物可以提高替加环素的耐食物可以提高替加环素的耐受性，但对替加环素的药代受性，但对替加环素的药代动力学没有显著性影响动力学没有显著性影响替加环素替加环素替加环素替加环素-吸收吸收MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et alPharmacokineticsoftigecyclineaftersingleandmultipledosesinhealthysubjects J Antimicrob Agents Chemother，2005，49（1):220 229 替加环素替加环素替加环素替加环素-分布分布1.替考拉宁起效慢，替考拉宁起效慢，4872小时小时2.替考拉宁首剂须加倍替考拉宁首剂须加倍组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血浆低比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b78倍倍134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b比血浆高比血浆高32%2.28/1.73肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3替加环素的体外血浆蛋白结合率约为替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至至89%1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书 2.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.a.患者手术前接受单剂患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注替加环素替加环素替加环素替加环素-代谢代谢血浆半衰期（血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因）长是替考拉宁起效慢的主要原因替加环素在体内并不经过广泛的代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的的10%替加环素替加环素替加环素替加环素-排泄排泄80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素原形药物经肾脏排泄，是万古霉素 替替考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因n 双通道排泄途径，约有双通道排泄途径，约有59%通过胆汁通过胆汁/粪便粪便 排泄消除，排泄消除，33%经尿液排泄经尿液排泄n 总剂量的总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄以替加环素原型经尿液排泄n 代谢产物没有任何活性代谢产物没有任何活性胆汁胆汁/粪便粪便尿尿其他其他概述概述替加环素的药动学（替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（替加环素的药效学（PD）替加环素的剂量选择替加环素的剂量选择目录 药物效应动力学（药物效应动力学（PDPD）药物的作用机制药物的作用机制药物的治疗作用药物的治疗作用药物的量效关系药物的量效关系Please write down of contents explanation for Business Area.药物的不良反应药物的不良反应 替加环素通过与核糖替加环素通过与核糖体体30S 亚单位结合、亚单位结合、阻止氨酰化阻止氨酰化tRNA分分子进入核糖体子进入核糖体A 位位而抑制细菌蛋白质而抑制细菌蛋白质合成合成1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书替加环素作用机理替加环素作用机理替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特结合位点不同，结合方式独特。