静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计 学校：广东药学院 班级：药物制剂12（1）班 队员：曹雪莹 陈倩仪 目录1、 工艺概述2、 洁净级别3、 物料衡算4、 工艺设备选型说明5、 工艺主要设备一览表6、 车间工艺平面布置说明7、 人流物流工艺流程8、 车间技术要求9、 工厂运行模式10、 建筑与布局第一章 工艺概述1． 1产品简述 注射用奥美拉挫钠本品活性成份为奥美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠化学名称：5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠一水合物，其化学结构式： 1.2产品配制 静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量；附有10ml 专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量。
奥美拉唑注射液说明书规定：本品用溶媒溶解后及时加入0.9% 氯化钠注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h 内使用完毕我国药典规定葡萄糖注射液pH 值为3.2～5.5，生产厂家一般控制在4 左右，氯化钠注射液的pH 值为4.5～7.0，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH 值较高的0.9% 氯化钠注射液比酸性的5% 葡萄糖输液中更为稳定为此, 配置输液时应遵循以下几点要求：①选用pH 值较高的0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好②0.9% 氯化钠输液体积以100ml 为宜，如使用250ml 或500ml 输液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色③奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物④配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液⑤本品输液应现用现配配置好的输液应在2h 内用完⑥在整个静脉滴注过程中应注意避光1.3 设计规模 年生产能力：2000万支/年 包装规格：42.6mg/5ml西林瓶 外包形式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱1.4 工作班制 250天/年，其中冻干工序3班/天、其它岗位1班/天； 冻干时间：1批/天 1.5 工艺简述 1.5.1 配液及滤过配液的容器应考虑材质选择、易于清洁，配合CIP/SIP的使用，确保无交叉污染的风险。
需确保配制溶液的浓度均一，完成最终体积调节后，溶液须进行除菌过滤（0.22 μm），然后进入一个暂存容器该系统应能对过滤器完整性进行测试应能自动控制、记录压力和温度容器能进行清洁和消毒（CIP/SIP）或排空 1.5.2 胶塞处理及灭菌丁基胶塞须先经过纯化水洗、再注射用水洗，最后经过蒸汽灭菌胶塞处理设计在C级，灭菌出口在B+A级，并用密闭容器A级层流保护下进行转运若为进口免洗胶塞用机动门卫生级灭菌器经121℃、30分钟热压灭菌，然后置于烘箱中100±5℃、7小时以上烘干，取出备用1.5.3 铝盖处理及灭菌 铝盖经清洗后，用烘箱于120±5℃烘干灭菌2小时以上，使用时从轧盖间一侧取出1.5.4 西林瓶的清洗和灭菌 西林瓶须用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原 生产用材的清洗需在相应的区域分别进行，衣物的整理和清洗应满足GMP的要求 1.5.5 西林瓶灌装和冻干机装载 灌装机内产品和物料如何转运很重要，如可采用屏障系统（RABS，见附页介绍）等操作各设备选型的配置都必须进行详细描述准确的设计和位置必须与设备供应一致 在灌装、运输和装载西林瓶过程中使用西林瓶传送系统，其设计中应考虑5 ml西林瓶的高度和不稳定性，此为已知的挑战。
从灌装机到装载台的传送距离应尽量缩短 1.5.6 冻干和卸载 冻干过程结束后，西林瓶在轻微或高度真空下自动压塞，然后腔室卸压，西林瓶逐层卸载，装载和卸载的方式由参赛者选定（自动、半自动等） 1.5.7 轧盖、喷码、灯检 在轧盖操作期间，西林瓶通过A级送风保护，直到轧盖完成 轧盖完的中间产品经逐一灯检，剔除各种不合格品，并由QA质监员取样，送QC检验1.5.8 包装 根据QC下达的检验合格报告书，车间主任下达批包装生产指令，通知包装间对合格品贴标、包装、入库即为成品1.6 设计依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008）《洁净产房设计规范》（GB 50073-2013）《药物制剂工程技术与设备》《药物制剂生产设备及车间工艺设计》《药品GMP指南厂房设施与设备》1.7 设计原则1） 生产设备要按工艺流程的顺序配置，避免生产流程的迂回、往返在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度2） 洁净厂房中人员和无聊的出入口应分别设置人、物流尽量分开3）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。
4）保证车间内交通运输及管理方便且由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内部，故万一发生事故或火警时，为使人员能迅速安全地疏散，在洁净区要有紧急出口，直接对洁净区外的交通道紧急出口门应向疏散方向单向开启5）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件6）车间洁净级别要相协调7）严格遵守GMP的相关条款和其他相关规定，保证各生产区的实用安全和满足洁净度要求第二章 洁净级别2.1 洁净级别划分按照2010版《药品生产质量管理规范》对非最终灭菌无菌注射液（冻干粉针）的工艺洁净级别要求，进行工艺流程设计表2.1为冻干粉针的洁净要求 表2.1 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求2.2 工艺流程设计按照GMP对冻干粉针生产的洁净级别要求，对工艺流程的洁净级别进行设计，由于GMP的要求为最低要求，若不符合GMP的要求和规范，则产品为不合格品但可对洁净级别进行适当提高 表2.2 冻干粉针车间洁净级别划分洁净级别 操作室B级背景下的A级除菌过滤室及药液暂存接收装置、胶塞灭菌后无菌出口处、西林瓶灭菌出口处、灌装、半压塞、冻干机房、轧盖B级称量室、配液室、西林瓶灭菌出口处C级胶塞、西林瓶清洗间一般生产区铝盖清洗间、灯检、喷码、贴签及包装间2.3 奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图铝盖西林瓶辅料原料胶塞纯化水纯化水 纯化水洗 称量 清洗纯化水洗注射用水 注射用水洗注射用水 配液注射用水洗干热灭菌 蒸汽灭菌除菌过滤＊干热灭菌 灌装、半加塞＊ 干燥＊冷冻干燥＊ 轧盖＊ 灯检 一般生产区 喷码 C级 贴签包装 B级 待检 ＊ 局部A级 入库 图2.3 冻干粉针工艺流程级洁净区划分第三章 物料衡算冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表：表3.1 冻干制剂计算基准名称单位数量备注年工作日天250日工作班次班/天1冻干工序3班/天，其他岗位1班一天班工作时间h/班8有效工作时间每个岗位各有不同年产量万支/年2000折合日产量80000支/天包装规格10瓶/小盒，10小盒/大盒，10大盒/箱表3.2 冻干制剂各生产过程的收率和损失率工序收率/%损耗率/%(经验值)配液991除菌过滤991西林瓶洗烘干99.90.1胶塞清洗99.50.5铝盖清洗99.70.3灌装半加塞99.5980.52冻干，压塞00轧盖99.50.5灯检991喷码99.80.2贴签包装99.40.6小计92.37.73.2 物料衡算 静脉滴注用奥美拉唑生产配方为静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量，无菌注射用水加至2ml。
因为氢氧化钠的量无法准确计算，故只用奥美拉唑钠和二水合乙二胺四醋酸二钠为原辅料进行物料衡算，则计算如下：年生产量为：原料2000×10000×42.6/（1000×1000）=852 kg 辅料 2000×10000×1.5/（1000×1000）=30 kg 总 2000×10000×（42.6+1.5）/（1000×1000）=882 kg 注射用水 2000×10000×2/1000=40000 L日生产量为：原料 852÷250=3.408 kg 辅料 30÷250=0.12 kg 总 882÷250=3.528 kg 注射用水 40000÷250=160 L假设原辅料总损耗为7.7%，则：年原辅料总耗量：882÷0.923=955.958 kg 日原辅料总耗量：3.528÷0.923=3.822 kg 。